放疗联合EGFR-TKI靶向治疗对Ⅳ期非小细胞肺癌患者血清肿瘤标记物及疗效的影响

杨 玖, 洪 梅, 刘志远, 廖 辰, 葛小林

(1.江苏省南京市脑科医院放疗科， 江苏 南京 210029 2.江苏省人民医院放疗科， 江苏 南京 210029)

肺癌中约85%以上为非小细胞肺癌(non-small-cell carcinoma,NSCLC)，且NSCLC发病率、病死率均较高，其临床症状多表现为发热、胸痛、气促、咳嗽等，而随着病灶扩散，逐渐出现呼吸困难、声音嘶哑，部分患者会出现反复肺炎[1]。尽管与小细胞癌相比NSCLC癌细胞生长分裂较慢、转移较晚，但其起病隐匿、早期症状不典型等因素，但多数患者为晚期[2]。临床治疗手段的放化疗因远处转移致单纯放疗其预后较差，而随着近年来靶向治疗在晚期NSCLC患者中的应用，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)在延长患者生存时间上显示出一定优势[3]：而放疗联合EGFR-TKI为Ⅳ期NSCLC极具潜力的治疗模式。现回顾性的分析我院收治的92例Ⅳ期NSCLC患者临床资料，分析放疗联合EGFR-TKI的临床效果；研究结果如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：回顾性的选取2017年10月至2018年9月我院收治的92例Ⅳ期NSCLC患者作为研究对象，以治疗方法分为两组，每组各46例。接受单纯放疗记为放疗组，男26例，女20例；年龄45～78岁，平均年龄(61.23±8.92)岁；病理类型，腺癌34例、鳞癌9例、淋巴上皮瘤样癌(lympho epithelioma like carcinoma,LELC)3例。放疗联合EGFR-TKI治疗记为联合组，男23例，女23例；年龄43～79岁，平均年龄(60.73±9.01)岁；病理类型，腺癌35例、鳞癌8例、LELC 3例。纳入标准：①均符合《中国原发性肺癌诊疗规范》[4]中关于NSCLC的诊断标准，且经组织活检证实；②均符合国际TNM临床分期中关于Ⅳ期的诊断标准；③耐受性较好，可接受放疗、EGFR-TKI靶向治疗；④前1个月内未经其他干预手段；⑤生存期≥3个月；⑥临床资料完整，且依从性高。排除标准：①除NSCLC外，合并其他恶性肿瘤、重大脏器官功能障碍、肺部炎症、全身性感染等；②药物禁忌者；③既往临床史或家族史存在精神疾病者，或认知功能低下不能配合治疗者；④中途退出本实验。两组患者在年龄、病理分期等基线资料上比较无显著差异(P>0.05)，具可比性；本研究获医学伦理委员会批准。

1.2方法:放疗组患者行三维适形放疗和对症治疗，放疗先行CT模拟定位，后真空垫固定，并使用直线加速器以6MV-X线照射，其中：原发灶及肺内转移，36～60Gy、2Gy/次、5次/7d；脑转移者以40Gy、2Gy/次、5次/7d行全脑放疗，后加量11～19.8Gy、2.2Gy/次、5次/7d行调强放疗缩野；骨转移30Gy(10次)或40Gy(20次)。且限制剂量：脊髓≤45Gy，肺V20≤28%，心脏V30≤40%、V40≤30%，颞叶≤54～60Gy，脑、视神经、视交叉、垂体≤54Gy。治疗2周为1个疗程，持续治疗4个疗程；且在患者行放疗期间，若出现胃肠道反应、食欲不振等反应，给对症治疗。联合组在放疗同单纯放疗组，并在放疗第1天起开始进行EGFR-TKI治疗，予250mg/d吉非替尼(易瑞沙，国药准字J20180014，阿斯利康制药有限公司)或150mg/d厄洛替尼(特罗凯，国药准字J20120060，上海罗氏制药有限公司)，口服，直至疾病进展或患者出现不可耐受。

1.3观察指标:①疗效评价。采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)对两组患者肿瘤治疗效果进行评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，以CR和PR为总有效。②血清肿瘤标记物。收集两组患者治疗前、治疗后的静脉血，并采用酶联免疫吸附实验测定血管内皮生长因子(VEGF)、血清癌胚抗原(CEA)、血清糖类抗原(CA125)、基质金属蛋白酶9(MMP9)以及细胞角质蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)。③免疫功能。对两组患者在治疗后的免疫功能进行比较，收集两组患者静脉血，并采用流式细胞仪检测CD4+、CD8+、自然杀伤细胞(NK)。④毒副作用。记录并比较两组患者在治疗期间出现的毒副作用，包括皮疹、腹泻、恶心、呕吐、白细胞减少、放射性肺炎等事件。

2 结 果

2.1临床疗效:临床疗效比较，联合组总有效为82.61%，显著高于放疗组的54.35%(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2血清肿瘤标记物:重复测量方差分析结果显示，两组患者治疗前、后血清生化指标组间不同时点差异性、组间与时间的交互作用以及各时间点组间比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。事后检验结果显示，在血清生化指标上，两组患者在治疗后VEGF、CEA、CA125、MMP9、CYFRA21-1水平均显著下降(均P<0.05)；治疗后组间比较，联合组各生化指标均显著低于放疗组(P<0.05)。见表2。

2.3免疫功能:重复测量方差分析结果显示，两组患者治疗前、后免疫指标组间不同时点差异性、组间与时间的交互作用以及各时间点组间比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。事后检验结果显示，治疗后免疫功能比较，联合组CD4+、NK水平均显著高于放疗组(P<0.05)，而CD8+水平显著低于放疗组(P<0.05)。见表3。

2.4毒副作用:两组均出现毒副作用，但均未出现严重不良反应，其中联合组出现2例贫血(4.35%)、4例恶心(8.7%)、2例食管炎(4.35%)以及17例皮疹(36.96%)，总发生率54.35%。放疗组出现3例贫血(6.53%)、4例恶心(8.7%)、1例食管炎(2.17%)以及11例皮疹(23.91%)，总发生率54.35%。但两组患者毒副作用比较均无显著差异(χ2=1.568，P=0.210>0.05)。

表2 两组患者治疗前后血清生化指标比较

表3 两组患者治疗后免疫指标比较

3 讨 论

NSCLC早期患者有较多治疗方式，而ⅢA期病灶转移较局限则可适当考虑手术治疗，但其复发率较高；对Ⅳ期NSCLC患者来说，学者多认为不能行手术治疗，而应以放疗、化疗、介入等手段治疗[5]。因多数患者在确诊时多为中晚期，或术后复发，因而临床多重视其他手段缓解疾病进展而延长生存时间，中又以放疗、化疗为临床应用广泛的治疗手段。NSCLC属中度敏感恶性肿瘤，因此放疗具有较广泛的治疗人群；但放疗仍因出现胃肠功能紊乱、骨髓抑制、免疫功能低下而严重影响患者治疗进度[6]，因而在临床需求其他治疗方式增强治疗效果，而提高患者机体耐受力。与单纯放疗患者相比，放疗联合EGFR-TKI治疗的患者，其肿瘤进展得到临床控制显著提高。

NSCLC患者的血清肿瘤标记物对于判断治疗效果和预后具有重要价值；而随着研究的深入，机体免疫平衡学说在晚期NSCLC中越来越受到重视，其免疫功能抑制则帮助肿瘤逃避免疫监控，而影响治疗效果。肿瘤标志物中VEGF通过激活内皮细胞促进血管形成；CEA在多种肿瘤中均有重要预测价值，多在肿瘤发生后，其水平升高显著；CA125为正常或病变支气管上皮、胸膜细胞合成，多个研究表明，其升高与肿瘤体积、胸腺炎症、腺癌等密切相关[7]；而MMP9认为在NSCLC患者中，随着实体瘤体积增大、远处转移进展等水平升高[8]，因此临床以MMP9水平判断预后；CYFRA21-1存在于肿瘤细胞中，当肿瘤细胞细胞死亡溶解后，其释放到血清中：肿瘤标记物在肿瘤细胞被杀死后，其标记物可快速被清除，因而用于客观评价早期治疗效果。而联合组各指标治疗后均显著低于放疗组，则意味着其对肿瘤细胞清除更为明显。CD4+为促进免疫功能，而CD8+则抑制、杀伤T淋巴细胞，此外，NK是机体重要的抗肿瘤免疫途径；而患者在长期放疗过程中因多种机制而抑制免疫功能，进而影响患者身体状况，并可能导致患者不得不中止治疗。但就两组患者相比，而两组患者在免疫功能指标的差异，则显示联合组免疫功能抑制相对较弱，则为患者身体状况较好。EGFR-TKI属为分子靶向治疗，其通过对肿瘤细胞分化、转移过程中的所需的酪氨酸激酶活性进行抑制[9]，从而达到“杀死”肿瘤细胞的目的；此外，EGFR-TKI与放疗联合，EGFR-TKI具有放射增进行，表现在EGFR-TKI可使肿瘤细胞在抗拒期的S期分布减少、诱导细胞凋亡而减轻瘤负荷量、抑制肿瘤放射损伤修复等方面。虽然EGFR-TKI可能引发更多的皮肤毒性反应，但多个研究指出，放疗联合EGFR-TKI并不会增加放射性损伤风险[10]，而在本研究中虽联合组皮肤反应(皮疹)略高于放疗组，但两组患者在毒性反应中并无显著差异，与过往研究一致。

总而言之，放疗联合EGFR-TKI可提高临床治疗效果，有效控制肿瘤进展、提高免疫功能，而提供较好的内环境，且不会增加毒副作用。