抗生素发酵的若干微生物及工程问题

葛祥斌，徐 鹏，杨春敬，姜喜元

(福安药业集团烟台只楚药业有限公司，山东 烟台 264002)

1 抗生素

抗生素是现代医学应用广泛的药物，生活中无处不在。从专业角度来说，抗生素是由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)所产生的具有抑制其他微生物生长与生存的代谢产物，对产生菌本身无害，但对某些微生物有拮抗作用。它是一种微生物，在竞争中战胜其他微生物保存自己的一种防卫机制，是能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。人们服用的大多数各种霉素基本都属于抗生素。从宏观角度来讲，抗生素包含很多，可以抵抗消灭很多真菌、细菌以及一些微生物，也更像是能杀死细菌的万能种类。

抗生素的工业生产过程：

提取菌种。菌种来源于自然界各渠道，比如土壤中就含有大量丰富的微生物。提取后，经过分离选育等技术成为菌种。一般采用冷冻干燥法，经过一系列冷冻生化干燥后真空保存。治成后，存放于超低温液氮冰箱(-190℃～-196℃)。

孢子制备。菌株必须经过生产能力和纯化检验，完全符合规格标准才可以制备种子。制备孢子的过程是要将保藏的处于休眠状态的孢子进行扩大繁殖，再形成孢子。通过严格的无菌手段，在一定温度下培养5～7 d或7 d以上。但是，这样的生产数量是有限的，需要用扁瓶在固体培养基上进行大量的培养生产。孢子的质量和数量对菌丝生长繁殖有非常大影响。

种子制备。将固体培养基上培养出来的孢子转入到液体培养，将其繁殖成大量的菌丝活菌体，一般为摇瓶种子和种子罐种子。摇瓶菌丝进罐，要求营养易于被分解利用，利用上级种子发酵，不断演变二级、三级、四级，最终进入发酵罐。

选择培养基。培养基对于孢子的质量起着至关重要的作用。培养基的原料和加工方法以及产地品种都是重要程序。各菌种的生理生化特性不一，所以各自要求采用的工艺也大有不同，即使是同一种类型的菌种，也不见得都是一样的，所以应根据不一样的需求来定制不一样的培养基，通过温度、湿度的合理配比以及对培养时间的把控，使得孢子发酵生产最大化。

提取抗生素。对培育后的发酵液进行分离纯化。提取要求时间短、温度低，选择稳定的pH范围，勤消毒清洗。提取的方法有很多，可利用离子交换法、吸附法、溶媒萃取法等来进行提取工作。

2 抗生素的分类和临床应用

2.1 抗生素的分类

青霉素类。抗菌谱窄，主要用于链球菌属、葡萄球菌、芽孢杆菌等所致的感染。青霉素钠：应用血浓度高、较重感染，例如肺炎、心内膜炎、破伤风等。青霉素V属苯氧青霉素，主要是控制治疗敏感菌所致轻度感染，比如支气管炎、咽喉炎等。

氨基青霉素。抗菌谱广，对肠球菌的作用良好，对大肠杆菌、沙门菌属、奇异变形杆菌等具有良好的抑菌活性，主要用于上述菌导致的感染，包括cns感染。阿莫西林，对肠球菌与沙门均属的作用较强，皮疹发生率低，杀菌作用更快更强，口服生物利用度高。

广谱青霉素。抗菌广谱，主要用于各种G-杆菌所致感染。国内主要5种应用，除了对氨基青霉素敏感的细菌外，对绿脓在内的各种G-杆菌有非常好的抗菌作用，应注意不要过于频繁和滥用。

2.2 头孢菌素类

一代，一般用于老年人、新生儿、高血压等患者。头孢拉定的抗菌作用较弱，用于肺炎、消化道、泌尿道治疗。较突出的头孢唑林，应用于较重的感染。二代，相对一代来说抗菌更广一些，但是对于青霉素葡萄球菌等作用不如一代，优势在于对 G-菌的作用更强，不仅对大肠杆菌、流感杆菌、沙门均属、奇异变形杆菌等作用超出一代，而且对部分产气杆菌、肺炎克雷伯菌等也有一定的抗菌性。三代，主要是对各种G-杆菌的作用非常突出，安全性高，而且毒性低，更可以稳定酰胺酶。四代，稳定酰胺酶对细菌细胞膜的穿透力更强，优于三代，用于各种严重的G-菌感染。

2.3 抗生素的临床应用

青霉素类。氨基糖苷类和青霉素类切记一定不要混在同一注射器或同一输液中使用。头孢类。口服：头孢氨苄宜饭前口服。肌注：一般是用注射用水或0.9 氯化钠注射液溶解。也可以用0.5～1利多卡因注射液溶解，但加有利多卡因的不能供静脉用。静滴：可以用0.9 氯化钠注射液溶解稀释，也可以5～10 葡萄糖注射液活葡萄糖氯化钠注射液。注意：仔细询问过敏史，溶解后要立即使用，不超过6 h为宜。

3 抗生素主要不良反应的预防和护理

3.1 不良反应

过敏反应。一般在注射青霉素、头孢类药物之前会进行测敏工作。身体内部抗原抗体相互作用，会产生抗生素过敏的现象，所以会提前进行皮肤过敏测试。

发热现象。抗生素会引起药物热，发热现象也是非常常见的。若是这种现象发生，需要考虑是否因抗生素引起，可能抗生素里含有致病菌。因为存在许多感染性疾病，治疗后有明显的效果，认为抗生素起到重要作用，其实是致病菌在活动。

胃肠道反应。例如抗生素中的阿奇霉素，在使用后容易出现胃肠不适，若是出现以下现象则是由于使用抗生素之后引起不适，通常会有恶心呕吐，食欲不振，腹痛，腹泻。包括利福平，如果长期服用，则会引起胃溃疡等疾病。

双硫仑反应。常说如果吃了头孢就不能饮酒，这是非常重要的，如果在药后饮酒，则会引起面部潮红、头晕恶心、出汗口干、呼吸困难等征状，严重的甚至导致心肌梗塞、心衰、急性肝损伤、惊厥或死亡。

3.2 不良反应的预防

应该严格执行医嘱，控制用法用量，杜绝过期、变色、漏气等药物的使用。

用药前应说明自己的过敏史以及家族史，进行皮肤测验，鉴定是否可以用抗生素药物治疗，如发生药物过敏，及时进行抗过敏治疗。避免长期服用抗生素，禁用毒性较强的抗生素，密切观察自身反应，及时对症处理。细菌感染的症状一般为咽炎、长期咳嗽、尿路感染等，这些需要服用抗生素治疗。细菌或病毒感染中耳炎、支气管炎、鼻窦炎等，需要进一步检查是否需要服用抗生素。病毒感染一般发热感冒、咽喉痛等，一定不要服用抗生素。

4 抗生素的弊害

不滥用抗生素是目前医学呼吁的重要内容。很多人对于抗生素和消炎药也多有混淆，所以经常会遇到感冒也在服用抗生素的患者。应根据自身的症状来决定服用有效药物，非细菌感染的病症一定不要随意使用抗生素。美国科学院院刊上指出，在2000---2015年，各国的平均抗生素消费增速频率过高，严重影响甚至威胁人类安全，所以希望社会和大众能够加强对抗生素滥用的警惕。同时也指出，务必请国家医疗部门推出相关政策，有效有质量地控制，加强公众对抗生素的认知。

5 结语

应更好地区别各类抗生素的优势劣势，加强把控。医护工作者，应仔细应对每一位患者，确认过敏史，针对性安排剂量。民众来应提高自身知识，不随意使用抗生素，了解抗生素对人体的危害。抗生素不是消炎药，会损肝伤肾破坏免疫系统。随着科技的进步，不断寻找培育治疗人们未知领域的应对菌类，加强对重症以及癌症抗生素药物的研究，促进抗生素的发展。