有氧运动联合认知训练干预老年人轻度认知功能障碍的作用

郑妍 陈桂秋 马思慧 王学菊

(1吉林大学体育学院，吉林 长春 130021；2吉林大学中日联谊医院病理科；3日本学术振兴会外国人特别研究员；4日本早稻田大学体育科学研究科)

人口老龄化趋势在全球范围内日趋加重，中国已经进入老龄化社会，成为世界上老年人口数量最多，且增长速度最快的国家之一。2017年国家统计局数据显示，我国60岁以上人口已经超过2.4亿，占比高达17.3%〔1〕。以认知功能退行性变为主要特征的脑老化问题显得特别突出，其进行性风险是发展为阿尔茨海默病(AD)。2018 年已有570万在世的美国人诊断AD，预计到2050年将有1 380万人受到影响，AD将成为世界性的公共卫生问题〔2〕。目前，治疗AD还没有有效的方法，大多数药物都不能改善AD患者的认知功能。

老年人从正常脑老化发展到早期AD之前，有一个认知功能损害的过渡阶段，被称为轻度认知功能障碍(MCI)，主要表现为认知功能下降，可累及记忆、执行功能、语言运用、视空间结构等一项或多项功能，但对日常生活能力没有明显影响〔3，4〕。资料显示，15%～20%的老年人患有MCI，每年有10%～40%老年MCI患者发展为AD，约有44%的老年患者3年后转化为AD，比普通人高出10倍〔5，6〕。MCI是发展为AD的高危因素，也是国际上公认的预防AD的最佳阶段〔7，8〕。因此，对MCI进行早期诊断、早期干预，可有效预防AD的发生和发展。近年来，运动改善正常老年人和患MCI老年人认知功能的研究已成为研究的热点之一，2017年12月美国神经病学学会(ANN)首次推荐体育锻炼作为MCI患者的干预手段〔9〕。研究表明，有氧运动和认知训练是预防老年人从MCI转化到AD的最有前景的非药物性干预〔10，11〕。本文就有氧运动和认知训练协同作用在干预老年人MCI的研究进展做一综述。

1 大脑的结构及功能

大脑是人体中枢神经系统最高级的控制中枢，与躯体的运动、各种感觉有关；此外，与语言、文字等方面也密切相关。MCI是脑老化的一种表现，主要表现为认知功能下降和认知损害，如学习、记忆力、注意力、行动力和身体协调性等功能下降。海马是人体认知、学习和记忆能力的控制中枢，脑老化时主要表现在海马区的改变，其他大脑皮层也会发生一些相应的变化，人脑具有可塑性和代偿性〔6，12〕。

大脑又称端脑，包括左、右大脑半球，是人类最复杂、最重要的高级神经中枢，控制人的运动、感觉、语言、情感、思维等。大脑半球有沟、回和裂，其表面有3条明显而恒定的沟，分别是外侧沟、中央沟和顶叶沟。这些沟将每侧大脑半球分为5个叶，即额叶、顶叶、颞叶、枕叶和岛叶。大脑的组织结构是由皮质、髓质和基底核组成。大脑半球表面被覆的灰质称为大脑皮质，主要由大量的神经元和神经胶质细胞组成。皮质深部是由大量神经纤维组成的白质，称为髓质，髓质内的灰质团块为基底核。边缘叶是指大脑半球内侧面，与脑干连接部和胼胝体旁的环状结构，由扣带回、海马回、海马和齿状回组成〔13〕。

在大脑半球内侧面的中部，齿状回外侧和侧脑室下角底壁上有一弓状隆起，称为海马，在冠状面上呈C形，与齿状回构成S形。海马、齿状回、下托、束状回和灰被构成海马区的主要结构。根据皮质发育的差异及细胞形态，将海马分成4个区，分别为CA1、CA2、CA3、CA4区。根据不同的皮质层次，海马还可分为分子层、锥形细胞层(海马)及颗粒细胞层(齿状回)3层。海马的主要功能与认知、学习和记忆等高级神经活动有关〔12〕。

2 MCI患者大脑结构的改变

随着年龄的增加，大脑在组织形态方面会出现一些改变。老年人65岁以后，大脑的体积每年缩小0.5%～1%，海马体积每年减少1%～2%，从而增加了MCI的患病风险〔10〕。MCI患者大脑体积减少以额叶、顶叶、颞叶、扣带回皮质及海马等区域明显，呈不同程度的萎缩〔14〕。近年来，随着影像学技术的不断进步和发展，结构磁共振成像(sMRI)、弥散张量成像(DTI)和正电子发射断层成像(PET)等技术已经广泛应用于MCI的研究中，并逐渐成为MCI和AD诊断的影像学依据、评价疗效及判断预后的指标〔15〕。sMRI能清晰地显示MCI 患者大脑相关区域的脑实质萎缩和脑室扩大等结构的改变。MRI显示MCI患者的海马体积缩小，其缩小速度和程度高于正常老化，介于AD和正常老化之间。DTI可探测大脑白质的微观结构，观测和反映MCI患者脑白质纤维束的排列、走行、髓鞘完整性等信息，并可利用各向异性分数(FA)和表观扩散系数(ADC)等分析方法进行定量分析〔6，8〕。MCI患者大脑某些区域FA值明显下降，ADC明显升高，提示该区域超微结构的改变，主要表现在颞叶、海马、后扣带回、胼胝体膝部和压部等区域。MCI患者词语记忆和视觉即时记忆下降分别与大脑颞叶内侧和左侧区域的完整性受到破坏有关〔6〕。

3 有氧运动在干预老年人MCI的作用

3.1有氧运动的概述和运动方式 有氧运动是指氧的供给充分，以糖和脂肪的能源物质有氧氧化方式获得能量的运动。通常是运动时间较长、有节奏地进行。运动强度在中-低之间，运动心率在120～150次/min〔16〕。日常生活中常见的有氧运动有：慢跑、快走、健身操、跳绳、爬楼梯、游泳、骑自行车等。因老年人多体弱多病，所以根据老年人的个体差异，选择不同的运动方式，原则是安全、简便、经济、有效、无副作用。谢琴〔17〕研究表明，国内干预MCI患者所采用的有氧运动主要有以下几项：快走、慢跑、有氧运动操、八段锦、广场舞、太极拳等。国外的研究中从事有氧运动多为骑自行车，快步上行(登山、爬楼梯)等〔2，8，10〕。这可能由于国内外老年人的生活方式和生活环境不同有关。运动频率为：至少3次/w，30～60 min/次，持续3个月以上。最近的Meta分析认为，有氧运动持续3个月以上有助于提高老年人的记忆力、执行能力、协调性和平衡能力等，提示在自身耐受的状况下，长期坚持有氧运动能改善MCI患者的认知功能〔18〕。

3.2有氧运动对MCI患者大脑结构的影响机制 有氧运动有助于加快人体的血液循环，增加和改善大脑血流量和氧供，使大脑得到更多的营养来保护和改善MCI患者大脑的结构和功能。其结构改变主要表现为减少全脑皮质萎缩，额叶脑白质体积增加；改善大脑皮质的完整性，从而改善认知功能，防止或减慢MCI向AD发展的进程〔8，19〕。其结构改变的功能机制主要在突触、神经递质、基因表达3方面的变化〔12〕。

3.2.1突触形态和结构的改变 突触是神经元与神经元之间或神经元与非神经细胞之间的一种特化细胞连接，是神经元之间的联系和传递化学信号的部位，是神经系统执行各种功能的关键性结构。突触素是突触囊泡膜上特异性蛋白质。脑老化时，海马区突触的数量和密度及突触素的含量均明显减少，突触体膜的流动性降低〔12〕。突触的形态及结构的变化是MCI神经病理改变的特征之一〔20〕。研究表明，有氧运动可通过逆转突触数量和突触素含量的减少及突触体膜流动性下降来延缓脑老化的进程。同时突触具有可塑性，有氧运动可改善由突触长时程增强(LTP)现象减弱所导致的认知功能障碍〔12，21〕。

3.2.2神经递质 神经递质是突触信息传递媒介的化学物质，以乙酰胆碱和氨基酸类神经递质为主，在学习记忆和认知能力方面起着重要作用。有氧运动可改善突触密度，维持海马体积，使海马乙酰胆碱含量增加，增强LTP，释放兴奋性氨基酸，增强神经元活性，减缓大脑相关区结构的萎缩，增强学习记忆和认知能力〔1，12〕。

3.2.3基因表达 C-fos基因是一种原癌基因，具有将短时程作用的细胞外信号和长时程细胞功能改变耦联的作用，其表达减少是脑老化的重要因素。脑源性神经营养因子(BDNF)是一种碱性蛋白质，对多种神经元生长和生存起重要作用，可调节神经递质，参与级联以促进神经元的可塑性〔12〕。

有氧运动可增加 C-fos基因和BDNF阳性表达；同时，提高了抗凋亡因子B淋巴细胞瘤(Bcl)-2的含量，降低凋亡因子Bcl-2相关X蛋白(Bax)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)-3和Caspase-9等促凋亡因子含量，从而有效地抑制神经细胞凋亡，延缓脑衰老的进程〔22，23〕。

4 认知训练在干预老年人MCI的作用

认知训练是依据神经的可塑性理论，着重从记忆力、注意力和处理速度方面而设计的系统化训练，从而改善MCI患者记忆力、视觉空间能力、注意力和执行能力。主要的方法是运用图形及文字游戏、执行快速的简单数值计算和玩简单的记忆跨度游戏等〔10〕。Roh等〔24〕研究发现凝视稳定性练习(双眼球运动)可改善前庭功能失调的平衡能力和提高自信心，并增强认知功能，可作为改善老年人认知功能和平衡能力的一种简单有效的方法。认知训练主要是以影响前额叶皮层和枕颞叶区及默认模式网络(DMN)，进而改善认知功能。

5 有氧运动联合认知训练干预MCI患者的优势和疗效评估

5.1优势 许多研究表明〔10，11，25〕，有氧运动可增强有氧健身能力，进而改善大脑结构和功能；认知训练可选择性改善脑功能，主要改善MCI患者记忆力、视觉空间能力、注意力、平衡力和执行能力。有氧运动和认知训练联合干预MCI患者可弥补相互弱点，补充增强不同的神经功能，对认知产生协同作用，以最大程度发挥作用，提高认知功能。

5.2疗效评估 神经系统检查、脑部影像学(MRI、DTI等)、脑电图及血液生物学标志物检测已用于MCI患者疗效观察及预后评估，特别是血液生物学标志物在预测治疗反应将更具优势。近几年，有关MCI 患者血液生物学标志物研究较多。研究表明〔6，26〕，MCI患者血液神经病理学生物标志物：β淀粉样蛋白(Aβ)42降低，磷酸化tau蛋白(p-tau)升高；血液神经退行性生物标记总tau蛋白(t-tau)和神经丝轻(NFL)升高；BDNF、胰岛素生长因子(IGF)-1和短链酰基肉碱(SCAC)降低。有氧运动和认知训练协同作用影响血液中的这些标志物，使血液t-tau、p-tau和NFL降低，并增加Aβ42、BDNF、IGF-1和SCAC，从而改善认知功能。

6 小 结

随着老龄化日趋加重，MCI患者群体越来越庞大，对MCI的预防和控制显得尤为重要。老年人常患有一些慢性病，如：心血管疾病、糖尿病等，这些也是MCI发病的危险因素〔7〕。在MCI患者中普遍有抑郁症状和睡眠障碍，这些问题可使老年MCI患者难以集中注意力，损害认知能力〔27〕。有氧运动和认知训练协同干预老年MCI患者的方法简便、安全且有效，同时，还可改善老年MCI患者慢性病，对改善抑郁情绪和睡眠质量产生积极的影响，减少对认知功能的机能障碍，增加老年MCI患者的认知能力，但需要在干预前后对老年患者的身体状况进行评估〔18，19，27〕。根据老年患者的个体差异，选择不同的运动方式、运动时间及运动频率。为老年MCI患者制定出精准的运动处方，最大限度地预防和延缓AD的发生，提高老年MCI患者的生活质量，减轻家庭和社会负担。