1.8%阿维菌素泡腾乳粒剂的研究与制备

赵健鹏，李树柏，李 波，任西财

(青岛瀚生生物科技股份有限公司，青岛 266000)

阿维菌素是由日本北里大学大村智等和美国Merck公司首先开发的一类具有杀菌、杀虫、杀螨、杀线虫活性的十六元大环内酯化合物，对螨类和昆虫具有胃毒和触杀作用，不能杀卵。阿维菌素对节肢动物的作用机制为干扰神经生理活动，刺激释放γ-氨基丁酸，而氨基丁酸对节肢动物的神经传导有抑制作用，螨类成虫、若虫和昆虫幼虫与阿维菌素接触后即出现麻痹症状，不活动、不取食，2～4 d后死亡。阿维菌素使用广泛，多用于防治危害蔬菜或者水稻的菜青虫、叶蛾、蚜虫、粉虱，果树或作物的螨类、红蜘蛛、根结线虫等。目前市场上已存在各含量的阿维乳油、微乳、悬浮剂、粉剂、颗粒剂以及与其复配的多种含量的剂型，但目前没有将其制成泡腾剂甚至于泡腾类乳粒剂的报道。

农药泡腾剂是一种相对较新，发展较晚的剂型，此剂型不仅具有水分散粒剂(或片剂)无溶剂、无粉尘、稳定性好的优点，而且还具有入水后能够迅速崩解的特点。同时符合农药发展的环保性、安全性、方便性和高效性等方面的要求，受到市场的推崇，有着良好的发展前景[1]。乳油制剂具有加工方法简单，有效成分含量高，药液有很好的黏附展着性，不易被雨水冲刷，防治效果高，残效期较长，而且使用方便，用途广泛等特点，因此是液体制剂中最常见的一种剂型。其缺点是需添加大量的有机溶剂，成本较高，毒性大，易在农产品以及环境中残留，造成污染[2]。近年一些国家尤其是欧美国家对农药中使用有机溶剂的限制日趋严格，常用的有机溶剂甲苯、二甲苯已被列入禁止之列，由于其毒性及残毒等问题，所以还需对之进行改进。因此，作者通过设计与大量的试验最终制得了 1.8%的阿维菌素新剂型——泡腾乳粒剂，其结合了乳油和泡腾剂的优点，使得加工、贮存、运输、崩解、分散、乳化、环保性、安全性、方便性、高效性都有了全方位的提升。

1 材料与方法

1.1 试验材料

原药：1.8%阿维菌素原药；乳化剂：500#、601#、700#；溶剂：DMF、甲醇、二甲苯；泡腾剂：柠檬酸、碳酸氢钠；崩解剂：可溶性玉米淀粉、乳糖、苯甲酸钠；黏着剂：麦芽糊精；填料：硫酸铵、氯化钠、硫酸钠。

1.2 主要加工设备

电子天平、恒温水浴箱、中药材粉碎机、实验室用挤压造粒机、实验室用压片机、鼓风式干燥箱、液相色谱分析仪、水分测定仪等。

2 配方筛选

2.1 乳化剂的筛选

乳化剂是能够改善乳油中各种构成相之间的表面张力，使之形成均匀稳定的分散体系或乳浊液的物质。乳化剂是表面活性物质，分子中同时具有亲水基和亲油基，它聚集在油/水界面上，可以降低界面张力和减少形成乳状液所需要的能量，从而提高乳状液的能量。乳化剂的加入大大降低了溶液的表面能，使乳浊液的液滴表面形成一层保护膜，增强了药剂在植物体表面或害虫表面的润湿、展布以及附着能力，从而提高药效。

本试验经过多次尝试与调配，选取了 500#、601#、700#作为乳化剂进行测试，通过观察配制的乳油判断乳化剂是否合适。具体方法为：用注射器取1 mL乳液滴入盛有70 mL、恒温30 ℃标准硬水的量筒中，来回颠倒观察蓝光现象，之后再冷贮(-5 ℃)和热贮(54 ℃)观察稳定情况。

乳液稳定性按照 GB/T 1603、CIPAC MT36、CIPAC MT36.3进行测定。

2.2 溶剂的筛选

溶剂是乳油制剂中不可或缺的部分，农药原药大都需要溶解在溶剂中进行，而现如今大多的溶剂为有机溶剂，其良好的溶解性可溶大部分的原药，被广泛使用。但其有害性也让人备受关注，有机溶剂不仅用量大，而且会对人畜构成威胁。

经过尝试本试验选取了DMF、甲醇、二甲苯作为溶剂测试，方法为：逐量加入所选溶剂，观察一种或几种是否可使原药完全溶解，调配完成后同样放冷、热贮观察是否有晶体或者浑浊出现。

2.3 泡腾剂的选择

加入泡腾剂主要是为了使制剂入水后产生气体且逸出，使颗粒能够自动崩解和快速分散于水中，使农药活性成分形成溶液或悬浮液，发挥其药效作用。主要选用的泡腾剂为固体酸(如柠檬酸、酒石酸、己二酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸二氢钾、酒石酸二氢钾和琥珀酸等)与强酸弱碱盐(如硫酸铝)、碳酸盐(如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、碳酸钾、碳酸氢钾和碳酸铵等)组成的泡腾体系[1]。

为了使酸碱反应进行彻底，并且气泡足够，通过比较许多资料，选定了柠檬酸和碳酸氢钠的酸碱体系。

2.4 崩解剂的筛选

崩解剂(载体)是为加快泡腾剂颗粒在水中崩解和快速分散而添加的物质。由于崩解机制是机械性的，而非化学性的，所以泡腾剂在长期贮存或不合理贮存过程中其崩解性不会降低。崩解剂作用过程是颗粒中的崩解剂及农药活性成分被水润湿后，崩解剂吸水膨胀而使农药活性成分分裂成更为细小的颗粒，吸水溶解产生局部凹穴，这些凹穴被水充溢后药剂就完全分散成造粒(或压片)前的粒径大小。

该试验采用的崩解剂主要为可溶性玉米淀粉、乳糖、苯甲酸钠。将1.0 g左右的片剂投入到90 mL蒸馏水(25 ℃)的量筒中，记录崩解时间并观察溶液的稳定性。

2.5 填料的选取

填料是指用来稀释农药活性成分所用的惰性物质。其中水溶性填料包括各种无机盐类，如硫酸钠、食盐、碳酸钠、尿素、硫酸铵和醋酸钠等；而非水溶性填料与水分散粒剂所用填料相同，有陶土、高岭土、凹凸棒土和白炭黑等。

该试验选取了水溶性的填料硫酸铵、硫酸钠、氯化钠作为研究对象，在补足100%后，测定制剂崩解性、稳定性等指标。

除此之外，加入适量具有黏性的物质(黏着剂)，如麦芽糊精等提高所制粒剂(片剂)成型度和光泽，避免易碎，易吸潮，且易于包装和运输。

3 试验结果与分析

3.1 乳化剂的筛选

将500#、601#、700#乳化剂分别以不同用量或混配加入已溶解的原药中，然后迅速搅拌后，倒入70 mL标准硬水的量筒中上下颠倒观测，记录蓝光以及是否析油/浑浊情况(表1)。

表1 用不同用量及混配乳化剂制备的乳油的蓝光和分散程度

由表1可以看出，乳化剂的效果601#＞500#＞700#，而700#随着用量增加效果反而更差。混配的效果好于单用，其中500#+601#在用量为8%时达到预期标准，两者用量比为500#：601#=3∶5。

3.2 溶剂的筛选

溶剂的选取，原则上要选用尽可能用量少，并且能够完全溶解原药，冷热贮后性质稳定的溶剂。阿维菌素在所筛选的溶剂中的溶解度大小顺序为：DMF＞甲醇＞二甲苯，其中DMF只需4%～5%便可溶完，并且冷贮后无晶体析出，而其他两种皆需要多量，并且溶解困难，冷贮仍有析出晶体情况。所以只选取DMF作为溶剂便足够，同时，DMF有着较好的渗透性，能有力的侵蚀叶子的蜡质层，进入叶肉，达到持久的药效效果。虽然DMF为有机溶剂，但用量少，最终用量为5%。

3.3 崩解剂的筛选

将可溶性玉米淀粉、乳糖、苯甲酸钠分别以15%、20%、25%、30%加入用上述筛选的乳化剂和溶剂配制的乳油中，并用填料补足。经粉碎机粉碎后，采用压片式造粒得到泡腾片剂，测试制剂崩解时间以及成粒、成液状态(表2)。

从表2可以看出，苯甲酸钠成粒较好，但随加入量增大溶液中有飘粒产生，因此不予采用；水溶性淀粉成粒次之，但量多时量筒底部会有一定沉淀产生，而乳糖成液效果最好，但它成粒过黏且较硬。因此，综上选取了水溶性淀粉与乳糖搭配的方式，以少量的乳糖提高淀粉的脆性，提高其硬度，比例为水溶性淀粉：乳糖=20∶5。

3.4 填料的选取

分别用硫酸铵、硫酸钠、氯化钠作为填料对配方进行测试。试验表明，用硫酸铵配制的片剂比较细腻，并且硫酸铵中含有的氮离子也可为植物提供氮肥，而硫酸钠和氯化钠相对较差，硫酸钠虽是其中价格最低，但其质量较大，对成片有所影响。因此最终选取了硫酸铵作为填料，补齐含量。

通过以上筛选试验获得 1.8%阿维菌素泡腾乳粒剂的配方：阿维菌素1.8%、500# 3%、601 #5%、DMF 5%、柠檬酸20%、碳酸氢钠20%、乳糖5%、可溶性玉米淀粉20%、麦芽糊精5%，硫酸铵补足。

3.5 质量检测

3.5.1 热贮稳定性

按照筛选所得配方制备 1.8%阿维菌素泡腾乳粒剂(片剂) 15片，分放在5个铝箔袋中，排尽空气，封口编号，于(54±2) ℃的恒温箱中热贮2周，对比贮存前和贮存后各指标变化情况(表3)。

表3 1.8%阿维菌素泡腾乳粒剂(片剂)热贮前后各指标变化情况

从表3可以看出，1.8%阿维菌素泡腾乳粒剂(片剂)热贮2周后，崩解性没有大的变化，溶解得到的溶液仍是指标良好的乳油化溶液，分散均匀，泛有蓝光；有效成分含量没有下降反而提高，原因可能是由于其中含有的溶剂有少量挥发，但常温状态下却没有此现象；并且热贮、常温后的包装无明显胀袋情况，片剂表面干燥无明显吸潮现象。

3.5.2 pH测定

对 1.8%阿维菌素泡腾乳粒剂(片剂)样品进行pH的平行测定，测定结果为5.89、5.76、5.83，平均值为5.83，显示为弱酸性。

3.5.3 水分含量测定

按照国家规定的可分散片剂中水分测量方法测定 1.8%阿维菌素泡腾乳粒剂(片剂)样品中的水分含量。结果为，样品水分含量0.42%，符合国家标准，即水分含量≤3.0%的要求。

3.5.4 持久起泡性试验

根据GB/T 28137、CIPAC MT47.3的测试方法，向250 mL的量筒中加入标准硬水180 mL，然后加入1.0 g样品，再加硬水至距离量筒塞底部(9±0.1) cm的刻度线处，盖上塞子，以量筒中部为中心，以每2 s 1次的频率上下180°颠倒30次。垂直放在试验台上，静置1 min，记录气泡的体积，重复3次，最终平均值为35 mL，小于60 mL，符合可分散片剂的持久起泡性要求。

3.5.5 主要性能指标

对 1.8%阿维菌素泡腾乳粒剂(片剂)样品的各项性能指标进行测定，结果为其各项性能指标均符合可分散片剂和乳粒剂的要求(表4)。

4 工艺流程

本试验产品的制备工艺是将乳油和泡腾片剂工艺相结合，避免了原药的粉碎，并保证了悬浮率，同时泡腾剂工艺又减少了繁琐的挤压造粒和烘干过程，使得制备工艺相对简单。

主要工艺流程如图1所示。

表4 1.8%阿维菌素泡腾乳粒剂主要性能指标

5 讨 论

本研究通过对乳化剂、溶剂、泡腾剂、崩解剂等的筛选，得到结合乳油、泡腾剂工艺的1.8%阿维菌素泡腾乳粒剂(片剂)初步配方：阿维菌素 1.8%、500# 3%、601 #5%、DMF 5%、柠檬酸20%、碳酸氢钠 20%、乳糖 5%、可溶性玉米淀粉 20%、麦芽糊精5%、硫酸铵补足至100%。测定发现该剂型各项性能指标均符合要求。

图1 泡腾乳片剂的主要制备工艺流程图

目前，乳油制剂已经被大多数厂家所接受，并且发展迅速，效果良好，但因其有机溶剂的用量较大，对环境和经济增长有较大的影响而被限制。而泡腾剂因种种原因被大部分农药公司所弃，只有一些厂家生产，主要以稻田除草剂为主，但泡腾剂剂型在其他多个领域都有较好的发展，因此，笔者认为对其在农药方面的开发应予以重视。本研究将泡腾类的微乳粒剂、乳粒剂(片剂)作为一种更新颖的剂型提出来，期望可以得到更多的关注和重视，为农药剂型的开发提供新的方向和思路。