酸枣仁汤对2型糖尿病患者肠道益生菌的影响及临床疗效观察

何钦 温晓文 徐斌

2 型糖尿病是继心脑血管疾病和肿瘤后另一个严重危害人民健康的慢性代谢性疾病。2 型糖尿病发生、发展的进程中，肠道免疫功能受损，肠道菌群受到影响发生结构失调［1］。而肠道菌群通过参与宿主能量吸收、糖脂代谢、炎性反应和免疫调节等过程，影响糖尿病的发生发展，两者形成恶性循环［2］。通过干预肠道菌群来防治2 型糖尿病己成为国内外研究的热点。现代医学针对糖尿病患者肠道菌群失调只能对症控制血糖及补充肠道益生菌或益生元，作用局限、缓慢而疗效欠佳。作者运用酸枣仁汤治疗2 型糖尿病患者，发现改善患者症状、降低血糖、改善胰岛素抵抗的同时可有效调节肠道菌群。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 （1）诊断标准：西医诊断标准参照1999 年世界卫生组织（WHO）公布的糖尿病诊断标准制定。凡是符合下列条件者，可诊断为糖尿病：有糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11. 1mmol/L（200mg/dl），或空腹血浆血糖（FPG）≥7.0mmol/L（126mg/dl），或糖耐量试验（OGTT）2 小时血浆血糖≥11.1mmol/L（200mg/dl）者。如无糖尿病症状者，则两次血糖异常达到上述标准方可确诊为糖尿病。其中2 型糖尿病以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足。中医辨证标准参照卫生部2002 年5 月《中药新药临床研究指导原则》［3］，辨证属心阴虚型。凡具备以下1项主症和≥2 项次症，结合舌脉，即可确诊。主症：咽干口燥，心烦畏热，乏力。次症：渴喜冷饮，多食易饥，溲赤便秘。舌象：舌红苔少。脉象：脉细数或弦细。（2）纳入标准：符合2 型糖尿病诊断标准及辨证属心阴虚证的初诊患者；HbA1c ≥7.0%且＜9.0%；空腹血糖≤11.1mmol/L；年龄35～65 岁患者；受试者知情同意，并签署相关文件。（3）排除标准：近3 个月内服用抗生素或激素者；近2 周内服用益生菌者；近3 个月内有腹泻、便秘、痢疾等胃肠道疾病者；近1 个月内发生急性并发症，如感染、酮症酸中毒、乳酸酸中毒及高渗性昏迷者；合并心、肝、肾、肺等其他脏器系统严重病变者、精神病者；其他脏器系统确诊有癌变者；妊娠或准备妊娠，哺乳期妇女。（4）剔除标准：研究过程中需加用抗生素、微生态活菌制剂、乳果糖等药物治疗者；依从性差，不能配合治疗者；出现严重不良事件，医学判断不能继续治疗者；主动要求退出者；出现意外事件不能继续参加研究者。

1.2 一般资料 选择2017 年1 月至2018 年2 月在本院传统医学中心及内分泌科就诊的2 型糖尿病患者且证属心阴虚型40 例，按随机数字表法分为观察组和对照组，每组各20 例。观察组中男12 例，女8 例；平均年龄（65.22±9.23）岁；平均病程（5.86±2.25）年。对照组中男11 例，女9 例；平均年龄（66.48±8.45）岁；平均病程（6.37±2.78）年。两组治疗前性别、年龄、病程经统计学处理，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治疗方法 对照组：给予（格华止）盐酸二甲双胍片0.5g 口服3 次/d。疗程为3 个月。观察组：在对照组治疗基础上+酸枣仁汤。中药选取“浙江景岳堂药业有限公司”生产的中药颗粒剂。组成：酸枣仁30g，茯苓9g，知母9g，川芎6g，甘草3g。服1 剂/d，分早晚两次冲服。疗程为3 个月。

1.4 观察指标 （1）治疗前后临床症候积分：参照《中药新药临床研究指导原则》，并给予量化处理。无症状记0 分，主症轻度记2 分，中度记4 分，重度记6 分；次症轻度记1 分，中度记2 分，重度记3 分；舌苔脉象为必备条件而不计分。（2）血生化指标：血糖（FPG）、胰岛素（FIN）。计算胰岛素抵抗指数（HOMR-IR）和胰岛素敏感指数（ISI）。（3）肠道微生态菌群：观察治疗前后肠道乳酸杆菌、双歧杆菌的变化。检测方法：留取患者新鲜粪便标本2.0～5.0g，30.0min 内用光冈法进行检测，在厌氧箱内培养＞48h 进行分析，对培养基生长菌落总数进行统计，计量单位为logN/g［4］。（4）安全性指标：血常规、尿常规、肝肾功能、心电图。

1.5 统计学方法 采用SPSS19.0 统计软件。计量资料以（）表示，组间比较采用t 检验，计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后临床症候积分比较 见表1。

表1 两组患者治疗前后临床症候积分比较［分，（）］

表1 两组患者治疗前后临床症候积分比较［分，（）］

注：与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：#P＜0.05

组别 n 临床症候积分治疗前 治疗后观察组 20 14.36±3.65 8.12±2.66*#对照组 20 15.10±4.35 12.07±3.84*

2.2 两组患者治疗前后血糖、HOMR-IR 和ISI 比较 见表2。

表2 两组患者治疗前后血糖、HOMR-IR和ISI的变化比较（）

表2 两组患者治疗前后血糖、HOMR-IR和ISI的变化比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

指标 观察组（n=20） 对照组（n=20）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后空腹血糖（mmol/L） 9.81±2.11 6.68±1.23*# 9.65±2.04 7.93±1.34*餐后2h血糖（mmol/L） 15.47±2.40 10.20±1.27*# 15.22±2.34 11.68±1.22*HOMR-IR 13.65±3.04 5.29±1.58*# 13.05±3.45 6.57±1.69*ISI -5.93±1.34 -3.94±1.48*# -5.68±1.52 -4.85±1.24*

2.3 两组患者治疗前后肠道益生菌的改变情况 见表3。

表3 治疗前后两组肠道益生菌的改变情况（）

表3 治疗前后两组肠道益生菌的改变情况（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别 n 双歧杆菌（log N/g 湿便） 乳酸杆菌（log N/g 湿便）观察组 20 治疗前 7.67±0.84 5.59±1.12治疗后 8.89±1.12*# 7.21±1.31*#对照组 20 治疗前 7.53±1.31 5.22±1.10治疗后 7.65±1.25* 5.42±1.13*

2.4 不良反应 治疗期间，两组患者均无严重不良事件出现。治疗后两组血常规、肝肾功能等指标均未见异常改变。

3 讨论

2 型糖尿病属中医“消渴”范畴，中医药在糖尿病防治及肠道菌群失调的治疗上具有明显的优势。然而目前研究多从“肺、脾、肾”论治，且具体机制不明确［5］。作者在长期的临床实践中发现消渴的发生发展是五脏失节、六腑失调、气血津液发生紊乱的一种复杂疾病过程。《内经》中有“五脏皆柔弱者，善病消瘅”的论述。心为君主之官，为五脏六腑之统帅，“心”的功能失调，或血脉不充，或瘀血内阻，或情志过极，最终皆可造成“五脏柔弱”而致消渴。另外，心阴、心阳的盛衰，脏腑传变导致人体阴阳失衡，脏腑极寒或极热亦可发生消渴［6］。中医脏腑理论明确提出“心与小肠相表里”，若心君不明，或心气不足，或脉络瘀阻，或心志过极，均可母病及子，致小肠分清泌浊失司，而导致泻泄诸症。经云：“心脉不及，下气为泄者是也。”反之，若小肠分清泌浊失司，则浊积而郁，郁而成毒，或浊毒化瘀、化痰、化湿、化热，耗气伤阴，迁延日久五脏俱虚而致消瘅。由此可见，消渴及其变证以五脏虚弱为病理基础，而心是致病关键，与小肠分清泌浊失司密切相关。

在此基础上，项目组以心君不明、五脏失制、小肠分清泌浊失司为糖尿病患者肠道菌群失调之病机，运用养心安神代表方——酸枣仁汤来治疗2 型糖尿病。酸枣仁汤出自张仲景《金匮要略》，方中重用酸枣仁为君，以其甘酸质润，入心、肝之经，养血补肝，宁心安神。茯苓宁心安神，知母苦寒质润，滋阴润燥，清热除烦，共为臣药，与君药相伍，以助安神除烦之功；佐以川芎之辛散，调肝血而疏肝气，与大量酸枣仁相伍，辛散与酸收并用，补血与行血结合，具有养血调肝之妙；甘草和中缓急，调和诸药为使。纵观全方，功能敛神魂而安五脏之气，更能交通心脾，平心腹寒热邪结之患，与本病病机相契合。现代研究证实安神法通过调节下丘脑-垂体-肾上腺HPA 轴的应激反应，从而改善由应激反应导致肠道正常菌群易位［7］。方中君药酸枣仁的有效成分酸枣仁多糖、酸枣仁皂苷，臣药知母的有效成分知母皂甙以及茯苓的有效成分茯苓多糖，可降低胰岛素抵抗，对糖尿病具有降低血糖作用；而高剂量的茯苓能显著提高肠道双歧杆菌的水平［8］，甘草水提物能够显著影响小鼠肠道菌群的构成［9］。临床上，张治福等［10］采用酸枣仁汤治疗糖尿病，可有效控制患者的血糖水平，对提高患者生活质量有重要作用。本项目结果亦表明，酸枣仁汤不仅能改善患者症状、降低血糖、改善胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感，且可有效调节肠道菌群。

综上所述，酸枣仁汤治疗2 型糖尿病患者，疗效确切、安全性好，为中医药防治2 型糖尿病提供了更加科学、客观和现代的手段与方法，值得临床上进一步推广。然而本项目病例数较少，结果存在一定的局限性，数据可靠性还需要进一步扩大样本量进行验证；且本研究只局限于观察中药对糖尿病患者肠道菌群失调的临床疗效，对糖尿病及肠道菌群的具体机制及中药复方中的各味药物所起的药理作用，需后期进一步探讨。