三桔咳喘口服液治疗哮喘-慢阻肺重叠急性发作期临床疗效观察

赵 文，王 鹏，周金艳，多堂豹

(1.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610072；2.成都中医药大学，四川 成都 610075)

哮喘-慢阻肺重叠(ACO)是以气道重塑、气道高反应性为主要特征的混合粒细胞型慢性气道炎症疾病[1-2]，现有的指南[4-6]均推荐以ICS /LABA作为ACO的基础治疗，但目前尚无关于ACO的大型药物临床试验，因此针对ACO治疗的循证医学证据尚不充分。ACO急性发作期的病机以痰湿蕴肺、肺失宣肃为主，本研究选用以宣肺平喘、宽胸理气、化痰止咳立法的三桔咳喘口服液治疗ACO急性发作期患者，取得了较好的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2018年1月-2019年1月成都中医药大学附属医院急诊科住院的ACO急性发作期患者90例，随机分为高剂量治疗组、低剂量治疗组和对照组。高剂量治疗组患者30例，其中男性18例，女性12例，平均年龄(70.50±8.07)岁；低剂量治疗组患者30例，其中男性19例，女性11例，平均年龄(74.07±9.15)岁；对照组30例，其中男性16例，女性14例，平均年龄(73.40±9.97)岁。3组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，组间均具有可比性。

1.2 诊断标准

ACO的诊断参照GINA 2014[7]及GOLD 2014[8]中关于ACO的诊断。ACO急性发作期的诊断参照GINA 2014[7]中关于哮喘急性发作及GOLD 2014[8]中关于COPD急性加重的定义：ACO急性发作期指ACO患者呼吸道症状恶化，超出日常变异，并导致治疗方案的改变。

1.3 纳入标准

符合ACO诊断标准；ACO处于急性发作期；年龄在18～85岁；同意并能接受治疗、观察及各项检查者；签署知情同意书者。

1.4 排除标准

痴呆、精神病患者及不愿合作者；妊娠、哺乳期妇女；血流动力学不稳定、需机械通气治疗的危重ACO患者；合并严重心脏病、肝病、肾病、代谢性疾病、呼吸系统等全身其他系统疾病者；试验前2周内接受同类药品治疗者；对本试验药物有过敏史者；已接受降血压药物者治疗后收缩压>180 mmHg或舒张压>95 mmHg者；酗酒、吸毒不能合作者；筛选前3个月内参与其他临床试验者；研究者认为其他不适宜入组者。

1.5 治疗方案

1.5.1 对照组 西医基础治疗：吸氧；吸入型糖皮质激素(ICS)联合吸入型长效β2肾上腺素受体激动剂(LABA)和吸入型长效抗胆碱能药物(LAMA)。试验药物：沙美特罗替卡松粉吸入剂(舒利迭)[Glaxo Operations UK Limited(英国)公司，规格：50 μg：100 μg×60吸]，每次1～2喷，2～3次/天；噻托溴铵喷雾剂(思力华)(上海勃林格殷格翰药业有限公司，规格：每揿含噻托溴铵2.5μg，60揿/瓶)，每次1～2喷，1～2次/天。有感染依据时，合理选用抗生素。共治疗7天。

1.5.2 高剂量治疗组 西医基础治疗+三桔咳喘口服液(成都中医药大学附属医院/四川省中医院，批准文号：川药制字Z20130007，规格10 mL/支，每盒9支)，20 mL/次，每日4次。共治疗7天。

1.5.3 低剂量治疗组西医基础治疗+三桔咳喘口服液(成都中医药大学附属医院/四川省中医院，批准文号：川药制字Z20130007，规格10 mL/支，每盒9支)，10 mL /次，每日4次。共治疗7天。

1.6 观察指标

1.6.1 疗效指标 中医症状体征评分包括喘息、胸闷、咳嗽、咯痰、肺部哮鸣音、肺部湿啰音、出汗、神疲体倦、大便，正常为0分，轻度为2分，中度为4分，重度为6分；分别于治疗前及治疗7天后检测记录1次血气分析指标(PaO2、PaCO2、PaO2/FiO2)，FeNO。

1.6.2 安全性指标 分别于治疗前及治疗7天后检测记录1次患者血常规、小便常规、大便常规、肝功能、肾功能、心电图。

1.7 疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[9]中疗效判定标准制定，临床控制：症状、体征消失或基本消失，或达到治疗前水平，症状体征积分减少≥90%；显效：症状、体征明显改善，症状体征积分减少≥60%，同时<90%；好转：症状、体征均有好转，症状体征积分减少≥30%，同时小于60%；无效：症状、体征无明显改善，甚或加重，症状体征积分减少<30%。临床控制、显效、好转计入总有效。

1.8 统计学方法

2 结果

2.13组患者临床疗效比较

治疗7天后，高剂量治疗组患者总有效率为93.3%，低剂量治疗组总有效率为86.7%，对照组患者总有效率为66.7%，3组之间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 3组患者临床疗效比较 [n(%)]

2.23组患者治疗前后中医症状体征总积分比较

治疗7天后高剂量治疗组、低剂量治疗组与对照组的中医症状体征积分均较治疗前降低(P<0.05)；3组之间比较，高剂量治疗组、低剂量治疗组下降程度均大于对照组(P<0.05)，且高剂量治疗组下降程度大于低剂量治疗组(P<0.05)。详见表2。

2.3 3组患者治疗前后血气分析指标比较

治疗7天后高剂量治疗组、低剂量治疗组与对照组的血气分析指标均较治疗前改善(P<0.05)；3组之间比较：高剂量治疗组与低剂量治疗组改善程度均优于对照组(P<0.05)，且高剂量治疗组改善程度优于低剂量治疗组(P<0.05)。详见表3。

表2 3组患者治疗前后中医症状体征总积分比较 分)

组别例数(n)PaO2(mmHg)治疗前治疗7天PaCO2(mmHg)治疗前治疗7天PaO2/FiO2治疗前治疗7天高剂量治疗组3067.37±4.9287.47±5.7952.10±3.3335.67±3.35320.79±23.45416.51±27.56低剂量治疗组3067.07±4.9981.40±7.0053.47±4.8141.23±4.54319.37±23.76387.62±33.31对照组3068.13±5.2476.53±4.2552.80±4.2046.73±2.66324.44±24.97364.45±20.23

2.43组患者治疗前后 FeNO比较

经治疗7天后高剂量治疗组、低剂量治疗组与对照组的FeNO指标均较治疗前下降(P<0.05)；3组之间比较：高剂量治疗组与低剂量治疗组下降程度均大于对照组(P<0.05)，且高剂量治疗组下降程度大于低剂量治疗组(P<0.05)。详见表4。

2.5 安全性考察

3组患者均未出现心悸、恶心呕吐、腹痛腹泻、皮疹等不良反应，均未出现心电图、肝肾功能、血常规、大便常规、小便常规异常。

组别例数(n)治疗前治疗7天高剂量治疗组3063.90±23.0723.07±5.13低剂量治疗组3065.80±19.1828.57±5.30对照组3063.00±19.7634.63±3.82

3 讨论

支气管哮喘(BA)与慢性阻塞性肺疾病(COPD)是临床上常见的以慢性气道炎症和阻塞性通气功能障碍为主要特征的呼吸系统疾病，但两者的发病机制及治疗方案却有很大差异。但临床上部分患者同时存在这两种疾病的临床特征，因此GINA[5]与GOLD[6]提出哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠(ACO)这一术语，同时指出ACO不是一种单一的疾病实体，而是哮喘和COPD两种以气流受限为主要特征的常见疾病的重叠，其可能包括由不同的基础机制引起的几种不同的表型。ACO的发病率高[10]，且ACO患者呼吸道症状比COPD和哮喘患者更严重，肺功能更差，生活质量更差，合并症的发生率、急性加重的频率、急诊就诊率、住院率及死亡率更高，医疗成本及医疗利用率也更高[11-14]。因此，积极探寻能有效治疗ACO的药物具有现实意义。

ACO以喘息、胸闷、气急、咳嗽、咳痰等为主要症状，其辨病当属中医学“哮病”“肺胀”“喘证”“痰饮”等范畴，其病位主要在肺，与脾、肾等脏腑关系密切，其急性发作期的病机以痰湿蕴肺、肺失宣肃为主，因此在ACO急性发作期的治疗当以宣肺平喘、宽胸理气、化痰止咳为主。三桔咳喘口服液由三拗汤、瓜蒌薤白半夏汤、桔梗汤组成，三拗汤宣肺平喘、化痰止咳，瓜蒌薤白半夏汤宽胸理气、化痰散结，桔梗汤宣肺止咳、祛痰排脓，诸药合用共奏宣肺平喘、宽胸理气、化痰止咳之功，并能调畅一身之气，使一身之气宣肃平衡。研究显示，三拗汤能促使哮喘动物模型Th1型细胞因子(IFN-γ)和Th2型细胞因子(IL-4、IL-5、IL-6)等炎症因子不同程度的减少，并能抑制其气道高反应性，改善气道重塑[15-16]；瓜蒌薤白半夏汤可显著改善COPD和支气管哮喘患者气道炎症反应[17-18]；而桔梗汤也具有良好的抗炎及镇咳祛痰作用[19]；研究显示三桔咳喘口服液在COPD、肺心病的治疗中取得了良好的疗效[20-21]，白洋等[22]研究也证实三桔咳喘口服液具有良好的止咳、祛痰、抗炎作用。而目前尚无针对ACO急性发作期治疗的中成药，因此本研究将三桔咳喘口服液用于ACO急性发作期的治疗。

本研究结果显示，经三桔咳喘口服液治疗7天后的治疗组中医症状体征积分显著低于对照组，提示三桔咳喘口服液可更快地缓解患者的临床症状，这与三桔咳喘口服液具有良好的稀释痰液、促进痰液引流及止咳作用有关，也与前期研究结果一致[22]。

本研究选择FeNO作为ACO急性发作期患者气道炎症的标记物，结果显示ACO急性发作期患者治疗前的FeNO水平明显升高，这与既往研究结果一致[23]，提示ACO患者存在嗜酸性粒细胞性气道炎症。与对照组相比，经三桔咳喘口服液治疗7天后的治疗组FeNO水平下降更显著，提示三桔咳喘口服液可抑制ACO急性发作期患者的气道炎症反应。

动脉血气分析方面，本研究结果显示，治疗后治疗组患者的PaO2、PaO2显著高于对照组，而PaCO2显著低于对照组，提示三桔咳喘口服液可更快地改善ACO急性发作期患者的低氧血症及二氧化碳潴留，这可能与三桔咳喘口服液可通过抑制ACO急性发作期患者的气道炎症反应，从而降低气道高反应性达到改善肺通气功能有关。

研究结果还显示，高剂量的三桔咳喘口服液疗效更优，且增加药物用量患者并未出现明显的不良反应，提示三桔咳喘口服液的疗效与剂量存在相关性，但其具体的量效关系仍需进一步研究。

综上所述，三桔咳喘口服液可显著改善ACO急性发作期患者的嗜酸性粒细胞性气道炎症，改善患者的肺通气功能，并能更快地缓解患者的临床症状，提高患者的生活质量，比单纯西药治疗效果更优，且无明显的不良反应，患者的接受程度更高。且与传统的中药汤剂相比，三桔咳喘口服液还具有不需煎煮、单次用量少、便于携带及服用的优点，可明显提高患者用药依从性。