雾化吸入不同剂量布地奈德在治疗慢性阻塞性肺病急性加重期的疗效

张蕊 陈碧 李元芹 朱洁晨 刘文静 张毛为 朱述阳

徐州医科大学附属医院呼吸内科（江苏徐州221000）

慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种慢性进展性疾病。慢性阻塞性肺病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）定义为呼吸症状急性恶化，导致需要额外的治疗[1-4]。

几乎所有的国际指南[1，5-6]均推荐在 COPD 发生急性加重的时候使用糖皮质激素，但是由于COPD患者年龄普遍偏大，发生急性加重频率相对较高，全身激素使用频繁且剂量偏大，可导致骨质疏松、高血糖、感染风险等不良反应增加[7-8]。近年来已有多项研究表明雾化吸入布地奈德在改善AECOPD患者氧分压及肺功能方面与全身激素相比疗效相似，且副作用、医疗花费较低[7-11]。最新GOLD指出，雾化吸入布地奈德可部分替代全身用激素[1]，但目前关于雾化吸入布地奈德在AECOPD的最佳用量以及给药间隔尚未达成共识。

有调查显示我国AECOPD患者中雾化激素使用率高达78.51%，常用剂量在2～4 mg/d[12]，我国雾化专家共识推荐剂量为6～8 mg/d[13]，而国外研究的使用剂量多集中在4～8 mg/d，关于最佳剂量的研究尚缺乏循证医学证据。我国学者[14]对比研究了AECOPD患者雾化吸入短效支气管扩张剂联合不同剂量布地奈德的疗效差异，结果均显示在最初的72 h内，高剂量组的FEV1%、PaO2、症状评分改善值优于2 mg q12h组，在经过5～7 d治疗后，两组间的改善值差距逐渐缩小，这提示高剂量雾化布地奈德组有在早期更快改善肺功能、症状的趋势。但目前对比研究甚少，因此，本研究致力于探讨AECOPD患者雾化吸入不同剂量布地奈德短期及长期的疗效差异，以寻找最佳治疗剂量。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究前瞻性选择2017年10月至2019年5月在徐州医科大学附属医院呼吸内科住院治疗的AECOPD患者，按照随机数字表随机法，随机分为 A（1 mg q6h）、B（2 mg q6h）、C（4 mg q12h）3组。3组患者在年龄、性别、吸烟包年、嗜酸粒细胞计数、空腹血糖、基础疾病、既往吸入剂治疗方案、CAT评分、PaO2、PaCO2、肺功能等一般资料上差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入与排除标准纳入标准符合COPD全球倡议（GOLD）2017年AECOPD诊断标准[15]：（1）使用支气管扩张剂后第1秒用力呼气量占用力肺活量比值（FEV1%/FVC%）＜0.70；（2）咳嗽、咳痰、呼吸困难等呼吸系统症状出现急性恶化，需要额外治疗；（3）年龄 ＞ 50岁；（4）吸烟史 ＞ 20年。

排除标准：（1）患有哮喘、变应性鼻炎、特异性反应性疾病；（2）合并癌症、严重的心、肝、肾、胃肠和内分泌疾病，以及青光眼、前列腺肥大、尿潴留等需慎用抗胆碱能药物疾病；（3）特殊原因导致恶化：肺炎、气胸、心衰等；（4）严重的呼吸衰竭需要气管插管或入住重症监护室；（5）1个月内应用过全身激素。

1.3 治疗方法雾化布地奈德（普米克令舒，阿斯利康，规格：2.2 mL：1 mg）采用氧动力驱动，氧气流量4～6 L/min。3组均采用常规治疗方案，如吸氧、祛痰、雾化短效支气管扩张剂、抗生素等。短效支气管扩张剂采用生理盐水5 mL+吸入用复方异丙托溴铵2.5 mL q6h（可必特，勃林格殷格翰，规格：2.5 mL，含有异丙托溴铵0.5 mg，硫酸沙丁胺醇3 mg），氧动力驱动雾化吸入，氧气流量为4～6 L/min。吸氧保证SaO2＞90%，且在治疗期内不再使用任何其他激素。

A组：予以生理盐水2 mL+吸入用布地奈德混悬液1 mg q6h；B组：予以生理盐水2 mL+吸入用布地奈德混悬液2 mg q6h；C组：予以生理盐水2 mL+吸入用布地奈德混悬液4 mg q12h。

1.4 观察指标

1.4.1 CAT评分量表内容包括：咳嗽、咳痰、胸闷、爬坡或上一层楼梯的感觉、家务活动、离家外出信心程度、睡眠和精力等8个问题[16]。患者均自评（0～5分），总分范围为0～40分，0～10分为轻微影响，11～20分为中等影响，21～30分为严重影响，31～40分为非常严重影响。在雾化前、雾化3 h及雾化5 d完成。

1.4.2 动脉血气分析采用美国生产的GEM 3000血气分析仪对入组患者的动脉血液进行检测，检测内容主要包括：PaO2、PaCO2等，在各组患者雾化前、雾化3 h、雾化5 d采集动脉血（均未吸氧超过1 h），并在标本采集2 h内检测完毕。

1.4.3 肺功能采用德国耶格公司，MS-Diffusion肺功能仪器，均由肺功能室同一医师完成。检测内容主要包括：FVC%、FEV1%、FEV1/FVC%、MEF50%、MEF25%～75%、RV/TLC。各组患者在雾化前、雾化3 h、雾化5 d完成。

1.4.4 临床事件记录住院时间、出院3个月后急性加重次数及治疗期间出院的不良反应。主要观察的不良反应包括声音嘶哑、空腹血糖升高、失眠等。定义出院后病情加重为：因咳嗽、脓性痰和呼吸困难增加而到任何医疗单位就诊，出院后3个月内，每两周通过电话评估患者维持治疗情况以及是否出现急性加重事件。

1.5 统计学方法采用SPSS 22.0软件对上述资料进行分析。正态分布计量资料以（）表示，3组间比较采用方差分析，组间两两比较时采用LSD-t检验，治疗前后比较采用配对t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共有378例患者纳入研究，通过随机数字表法，分别进入A、B、C组。治疗过程中，有57例被排除在外，主要原因如下：未完成肺功能（n＝24）、治疗失败或转入 ICU（n＝10）、提前出院（n＝9）、个人意愿退出研究（n＝14），3组脱漏率相似（A组：16.5%、B组：14.7%、C组：14.2%）；最终A、B、C 各纳入研究的分别有95、111、115例，共321例。

2.1 各组患者治疗后CAT评分比较治疗3 h，3组的CAT评分改善值较治疗前差异无统计学意义；治疗5 d时，3组的CAT评分改善值分别为（5.3±2.1）、（5.9±2.3）、（6.4±2.6），均较治疗前差异有统计学意义，其中C组的CAT评分显著优于A组（P＜0.05）。见表1。

表1 CAT评分在治疗中的变化Tab.1 CAT score at different follow-up times after hospitalization ±s

表1 CAT评分在治疗中的变化Tab.1 CAT score at different follow-up times after hospitalization ±s

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与组间比较，#P＜0.05

CAT评分组别A组B组C组基线15.4±4.6 15.3±5.8 15.3±4.1 3 h 15.0±5.3 15.1±4.8 15.6±5.1 5 d 9.5±3.3*9.0±4.7*8.2±3.2*＃

2.2 各组患者治疗后肺功能比较治疗3 h后3组的FEV1%改善值分别为（0.7±0.8）%、（1.1±0.7）%、（1.4±0.5）%，其中C组显著优于A组（P＜0.05）；FVC%、FEV1/FVC%、MEF50%、MEF25%～75%、RV/TLC差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗5 d后3组的FEV1%改善值分别为（3.3±4.7）%、（4.3±4.6）%、（5.6± 5.4）%，3组间差异均有统计学意义（均P＜0.05）；3组的MEF50%改善值分别为（2.1±1.7）%、（2.8± 2.1）%、（3.1± 2.5）%，其中C组显著优于A组（P＜0.05）；3组的MEF25%～75%改善值分别为（2.6 ± 1.8）%、（3.4 ± 1.7）%、（4.6 ± 3.5）%，C组显著优于A组（P＜0.05）；3组在FVC%、FEV1/FVC%、RV/TLC改善上相似（P＞0.05）。见表2。

2.3 各组患者治疗后血气分析比较治疗3 h时，3组的血气分析改善值较治疗前差异无统计学意义；5 d时3组的PaO2改善值较治疗前差异有统计学意义，但在组间差异无统计学意义。见表3。

2.4 不良反应、住院时间及出院3个月内急性加重次数在整个观察期内，A组发生声音嘶哑6例，空腹血糖升高4例（3例有糖尿病），失眠5例；B组发生声音嘶哑10例，空腹血糖升高3例（3例有糖尿病），失眠4例；C组发生声音嘶哑12例，空腹血糖升高5例（4例有糖尿病），失眠2例，未见严重不良反应。不良反应发生率（A组：15.7%，B组：15.3%，C组：16.5%）上差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表2 肺功能在治疗中的变化Tab.2 Lung function at different follow-up times after hospitalization ±s

表2 肺功能在治疗中的变化Tab.2 Lung function at different follow-up times after hospitalization ±s

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与组间比较，#P＜0.05

FVC%FEV1%FEV1（FVC）%MEF50%MEF25%～75%RV/TLC组别A组B组C组A组B组C组A组B组C组A组B组C组A组B组C组A组B组C组基线54.5±8.9 55.8±10.3 56.1±9.5 52.7±5.4 51.2±7.5 53.0±9.4 55.3±6.8 52.2±7.9 53.8±9.3 19.4±8.7 17.5±9.5 18.8±9.1 18.3±8.6 18.6±7.3 19.4±8.8 52.3±8.5 53.2±6.4 50.3±7.4 3 h 54.6±10.8 56.0±14.8 56.4±8.6 53.3±6.8 52.4±9.7 54.9±10.3*#56.7±7.7 57.8±8.7 58.7±10.8 19.6±10.1 16.1±9.1 19.0±9.5 18.2±9.7 19.6±8.3 20.5±7.21 53.69±7.8 54.19±6.7 52.15±8.8 5 d 63.7±11.2*62.3±10.7*63.9±11.8*58.6±8.3*57.3±8.5*#61.7±10.8*#58.5±6.7 66.6±8.3 57.7±8.1 20.6±12.4*19.1±11.1*23.0±13.2*#21.6±7.6*22.3±6.6*24.9±5.5*#44.4±6.2*45.9±8.3*44.0±7.1*

表3 PaO2及PaCO2在治疗中的变化Tab.3 Artery blood gas at different follow-up times after hospitalization ±s

表3 PaO2及PaCO2在治疗中的变化Tab.3 Artery blood gas at different follow-up times after hospitalization ±s

注：与治疗前比较，*P＜0.05

PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）组别A组B组C组A组B组C组基线65.3±12.7 65.6±13.1 63.4±15.4 44.4±8.7 45.0±7.6 43.9±5.6 3 h 63.5±13.5 65.3±15.6 64.5±14.9 44.9±9.8 44.7±6.1 44.4±6.2 5 d 72.1±10.7*74.7±14.8*76.2±16.3*45.6±7.7 43.5±6.1 46.4±3.4

表4 3组不良反应发生情况的对比Tab.4 Comparison of adverse reactions between three groups例

3组间在住院时间[A组：（6.5±2.4）d，B组：（6.2± 1.7）d，C组：（6.6± 4.7）d]上差异无统计学意义。见表5。

表5 3组住院时间及出院后3个月急性加重次数对比Tab.5 Comparison of hospital stay and frequency of exacerbations within 3 months after discharge between three groups ±s

表5 3组住院时间及出院后3个月急性加重次数对比Tab.5 Comparison of hospital stay and frequency of exacerbations within 3 months after discharge between three groups ±s

A组B组C组F值P值住院时间（d）6.5±2.4 6.2±1.7 6.6±4.7 0.76 0.86出院3个月急性加重次数（次）0.17±0.07 0.11±0.09 0.14±0.12 0.81 0.47

3组患者在出院后的3个月内维持用药情况相似，使用ICS比例分别为59.3%、61.6%、56.3%；使用LABA比例分别为62.6%、65.0%、62.1%；使用LAMA比例为69.9%、68.2%、67.5%；在出院3个月内发生急性加重次数[A组：（0.17±0.07），B组：（0.11±0.09），C组：（0.14±0.12）]，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

本研究结果显示，AECOPD患者雾化吸入布地奈德高剂量（8 mg/d）在改善肺功能、症状方面优于常规剂量（4 mg/d），而在接受大剂量（8 mg/d）治疗组别中，4 mg q12h组在改善FEV1%、小气道功能及症状上优于2 mg q6h组，这提示AECOPD患者使用雾化用布地奈德时，每天高剂量给药优于低剂量给药，且单次高剂量给药可以更好改善肺功能、症状。

雾化吸入布地奈德8 mg/d在改善肺功能、主观症状上优于4 mg/d，但目前国内外对于AECOPD患者雾化不同剂量布地奈德临床效果的研究结论各有不同。我国多位学者[17-18]对比了每天雾化吸入不同剂量布地奈德的临床效果，结果显示雾化布地奈德6 mg/d较3 mg/d可以更快改善症状、PaO2及肺功能。这与本研究结果相似，进一步证实了每天高剂量雾化布地奈德可以更快改善症状、肺功能。但另有研究与上述结论存在差异，这可能与人群选择和复查时间点选择有关。研究[7]结果显示，雾化布地奈德8 mg/d与4 mg/d在治疗24、48 h及出院前的血气、肺功能方面均无明显差异，但该研究基线资料中的FEV1%存在显著组间差异，提示各组气道阻塞程度的不同，且样本量少，未研究小气道功能改善情况，这些可能是造成结论不同的原因，将来还需更大样本的多中心临床研究进一步明确。

目前国内外关于AECOPD患者每天雾化相同剂量、不同给药频率布地奈德的疗效对比研究甚少，本研究显示在雾化布地奈德8 mg/d中，4 mg q12h组优于2 mg q6h组，单次雾化布地奈德4 mg可在3 h改善FEV1%。有研究[19]表明，哮喘患者单独雾化吸入布地奈德3 h后FEV1%改善可达到统计学意义，一项关于哮喘急性发作期雾化布地奈德的研究结果显示[20]，高剂量、高频率给药可更快改善症状、肺功能，这提示对于慢性气道炎症疾病，不同剂量、不同频率的给药对于症状及肺功能改善幅度影响不同，但目前国内外对于AECOPD的相关报道甚少。我国学者[21]认为AECOPD患者雾化4 mg布地奈德4 h后，FEV1%、FEV1%/FVC%、PaO2、PaCO2较治疗前及雾化2 mg组差异均无统计学意义，这与本研究结果类似。本研究表明，对于AECOPD患者，每天及每次高剂量雾化布地奈德改善症状及肺功能幅度更大，这可能与糖皮质激素的非基因起效途径有关。有研究表明，糖皮质激素可以通过细胞质受体的基因途径和细胞膜受体的非基因途径发挥作用，非基因途径起效快，但其作用过程是由细胞膜激素受体启动，因其数量少、结合力小，一般需要较高的激素浓度，两者之间存在剂量关系[20，22]，一些体外实验证实雾化布地奈德后数分钟起效，对慢性气道炎症疾病的气道和肺功能可在数小时内产生影响[20]。

本研究首次对比了AECOPD患者雾化吸入不同剂量布地奈德的远期疗效，3组在出院后基础治疗均衡情况下，出院3个月后急性加重次数上无明显差异。多项研究及GOLD均指出，AECOPD患者使用激素可降低急性加重风险[23]，但是对于提高雾化激素剂量是否可以降低急性加重风险研究甚少。GUNEN等[24]对比安慰剂、雾化吸入布地奈德8 mg/d（1.5 mg q6h）与静脉用糖泼尼松龙40 mg/d在出院1个月内急性加重平次数，结果显示使用糖皮质激素组急性加重风险有下降趋势，但与安慰剂组相比，差异无统计学意义。有研究[9]则对比了雾化布地奈德6 mg/d（2 mg q8h）与静脉用甲强龙40 mg/d在出院12个月内急性加重次数及急性加重时间，结果显示两组间差异无统计学意义。但该研究未对比两组间出院后维持治疗方案差异，存在一定局限性。本研究显示，对比组间出院后3个月的急性加重次数，雾化布地奈德高剂量组较低剂量有轻微下降趋势，但差异无统计学意义，这可能有随访时间短、样本量少有关。

雾化布地奈德4 mg q12组在改善症状、肺功能上优于1 mg q6h及2 mg q6h组，但3组在不良反应上无明显差异。雾化用布地奈德常见副作用为声嘶、空腹血糖升高、失眠等，本研究显示提高每天及每次雾化布地奈德剂量，未见副作用明显增加，这与既往绝大多数研究结果相似[24-25]，进一步证实高剂量雾化激素不会增加不良反应发生率。

最新GOLD指南指出雾化激素可部分替代全身激素，但尚未指出雾化激素的具体剂量及给药间隔。我国雾化专家共识[13]推荐AECOPD患者每天雾化吸入布地奈德6～8 mg（3 mg q12h或2 mg q6h）能与静脉应用甲泼尼龙40 mg效果相当。本研究显示，雾化布地奈德4 mg q12h组（8 mg/d）可在数小时内改善FEV1%，短期效果较2 mg q6h（8 mg/d）组显著，并较4 mg/d组明显改善小气道功能和症状，增加患者依从性，减轻人力物力，降低医疗资源消耗，对于AECOPD患者可具有较高的临床应用价值。但本研究为单中心研究，样本量少、随访时间少，未来尚需要进一步扩大样本量进行探讨。