血栓闭塞性脉管炎诊断的研究进展

杨雪松 郝清智 秦红松

血栓闭塞性脉管炎（thromboangiitis obliterans，TAO）是一种病因不明的炎性、主要累及中小动、静脉的非动脉硬化性血管疾病，多见于男性吸烟者。1876 年，德国病理学家Friedlander 首先描述了这种疾病，并将其归为动脉炎，这是对TAO 的最早期认识。1879 年奥地利内科医生Winiwarter[1]报告了1 例男性截肢患者的动静脉有炎性闭塞性病变，提出这种疾病是“动静脉内膜炎”，此后近30 年再无对TAO 的临床报道。直至1908 年，美国外科医生Leo Buerger 教授[2]发表了一份详细的报告，报道了11 例尸检患者的血管病理，并创造性提出血栓闭塞性脉管炎这个术语来描述该疾病，因此称为伯格氏病（Buerger's disease）。

1 流行病学研究

自1908 年，TAO 被确定为是一个独立性疾病已有100多年的历史，虽然TAO 在全世界都有分布，但它在中东、近东和远东地区更为普遍，其发病率远高于北美和西欧地区[3-4]。在20 世纪80 年代，以色列德系犹太人TAO 发病率占所有外周动脉疾病的80%，印度为45%～63%，韩国和日本也是高发病率（16%～66%），西欧最低，仅占0.5%～5.6%，这些发病率的差异可能与不同地区的诊断标准差异有关[5]。

随着世界经济快速发展，人民生活水平和健康素质的提高，TAO 发病率出现由多到少的变化。西方国家总发病率明显下降，1947 年每10 万人发病率是104.3 例，1986 则年下降到12.6 例。1993 年美国每年接受旁路转流术和经皮腔内血管成形术（PTA）＞40 万例次，每年有15 万患者截肢体，而TAO 仅占0.5%～2.0%，至多为5.0%。在许多欧美国家TAO 是少见和罕见疾病，甚至怀疑TAO 的疾病真实性[6]。亚洲是TAO 的多发地区，但近年来也出现了逐渐减少趋势[7]，目前以日本资料最为典型，2000 年日本TAO 在末梢动脉闭塞性疾病中占比1:3，2006 年则为1:10[8-9]。1994 年韩国报告TAO 与动脉硬化性闭塞症（ASO）的比值变化为从1960 年4:1 到1970 年2:1，在1990 年仍为1:2[7]。张静菊等[10]调查中国13 家医院1983—1998 年TAO 和ASO 发病情况，在中国TAO发病率呈逐年下降而ASO 呈增多趋势，见表1。但与上述资料不同的是经济不发达的亚洲国家TAO 的发病率依然很高, 甚而在增加。1998 年Fleshman 报告尼泊尔TAO 693 例/10 万人，比北美多50 倍[11]。1996 年，TAO 在土耳其是一个正在增多的疾病[12]。

表1 中国1983—1999 年TAO 及ASO 发病情况

2 诊断标准的研究

TAO 病因仍不明确，且缺乏特异炎性反应的阳性血清学标志物和自身抗体，目前TAO 临床上缺乏被普遍接受的诊断标准，诊断主要还是依赖于临床表现、影像学证据及排除其他相似疾病。

1992 年，Papa 等[13]提出TAO 首个评分标准，其优势在于将诊断量化：明确（6 分及以上）、可能（4～5 分）、疑似（2～3 分）、排除（0～1 分）四种可能，但仍存在较多问题，并未对不吸烟是否可以直接排除诊断这一问题作出说明，另外对于40～45 岁发病年龄段无明确界定（表2）。

表2 TAO 临床诊断评分系统

1998 年，Shionoya 基于TAO 的炎性、自限性的临床特点和大量病例的随访结果，提出了了TAO 的首个诊断标准，这也是今后很多TAO 诊断标准的基础，其包括五个必要条件：（1）吸烟史：吸烟是TAO 唯一得到公认的病因，绝大多数TAO 患者有烟草接触史；（2）发病年龄＜50 岁：对于50 岁及以上可疑患者，诊断应当慎重；（3）膝下动脉闭塞：足部、足趾皮肤潮红以及足部间歇性跛行是最常见的下肢缺血症状；（4）上肢受累或游走性静脉炎：上肢受累与下肢动脉受累在比例上并无差异，游走性的血栓性静脉炎反映了该病的炎症性本质；（5）无其他动脉粥样硬化危险因素：若患者确诊本病后出现糖尿病等，则须重新考虑TAO 诊断是否成立，但远期的动脉粥样硬化危险因素不应该妨碍TAO 诊断；当上述5 条全部满足时，诊断才成立[14]。这种纳入式诊断标准，是否过于严格值得商榷，但只有制订严格的诊断标准，才有利于医师更确切地研究TAO，但Shionoya 诊断标准目前仍然在临床上被广泛接受。

1998 年欧洲TAO 研究小组也曾制定过TAO 的诊断标准：（1）发病年龄＜50 岁；（2）吸烟史；（3）符合TAO 的影像学表现，动脉造影为腘动脉以下节段性闭塞，或者螺旋形侧枝（马托雷尔征）或者膝盖以下没有动脉硬化的侧枝，影像学证据限定在5 年内行的主动脉造影；（4）目前或过去有血栓性浅静脉炎或血管痉挛症状。该研究小组首次在TAO 诊断标准中提出了TAO 动脉造影的特征性表现，血管造影有助于明确TAO 血管病变性质，但不足以成为诊断金标准[15]。

2000 年，日本难治性血管炎综合症研究组也曾制定TAO 的诊断标准，并被日本卫生福祉部部采用。这个诊断标准非常详细，包括临床症状、物理检测、实验室检测、排除疾病等，可能过于繁琐，未必广泛接纳。其中，它将TAO 的动脉造影做了详细的描述：远端动脉多节段性闭塞，且无动脉硬化证据如动脉壁钙化，管腔逐渐变细、突然闭塞，受累血管弯曲，“螺旋”或“树根”状侧枝循环出现。这可以说是全面的、有指导意义的描述[16]。

同年，Olin 提出了TAO 诊断标准和诊疗流程：（1）发病年龄界定为45 岁以下；（2）吸烟史；（3）非侵入性的检测证实症状和体征远端缺血；（4）动脉造影符合；（5）排除了血液高凝状态、自身免疫病、糖尿病、近端血栓来源；（6）大动脉受累或年龄大于45～50 岁的患者需要进行组织病理学检查证实。Gregory 等[17]TAO 诊断标准，简明、扼要、严谨、可靠，也在临床上被广为采用，但并未纳入上肢受累的情况和游走性血栓性浅静脉炎的发生，这一点受到争议。

2003 年，Mills[18]制定更为严格TAO 诊断标准，里面包含了主要和次要标准，主要标准包括：（1）45 岁之前出现的远端肢体缺血症状；（2）烟草滥用；（3）近腘动脉或肱动脉无病变动脉；（4）通过动脉多普勒检查或四肢体积描记法、动脉造影、病理改变客观记录闭塞性疾病；（5）排除：近段栓塞源、创伤和局部病变、自身免疫病、高凝状态或动脉粥样硬化（糖尿病、高脂血症、高血压、肾功能衰竭过）；次要标准包括：（1）游走性静脉炎；（2）雷诺综合症；（3）上肢受累；（4）足间跛；同时制定了自己的评分表，但该评分标准繁琐，并没有被临床广泛采纳[18]。

3 特殊类型TAO 的诊断

目前，特殊类型TAO 病例增多,主要涉及病变累及范围扩大或女性TAO 患者，因此影响了TAO 统一的诊断标准的建立。

3.1 病变累及范围扩大TAO

Shionoya 或Mills 诊断标准中，均提及TAO 累及病变范围为腘动脉以下中小动静脉，但目前TAO 累及病变范围在扩大，通过回顾病例发现，累及腘动脉以上占全部病例1/3。非典型的TAO 增多。Sauraget[19]报道1 例符合TAO诊断的患者引发缺血性结肠溃疡穿孔的病例。Harten 等[20]报道1 例多脏器累及的TAO 病例，该患者心、脑、脾和可能伴小肠缺血的多脏器损伤。另外，TAO 患者其他脏器血管受累的报道不断增加，如肾动脉受累导致高血压和肾功能受损[21]，颈动脉受累引起脑卒中[22]等，其中冠状动脉受累所致心肌梗死的报道最多[23-25]，Igari 等[26]报道，按照Shionoya 诊断标准确诊58 例TAO 患者，病变累积到股动脉占比25%，累积到髂动脉占比8%，6%累及腹主动脉或内脏动脉，因此可见TAO 不仅仅累及中小动静脉。

3.2 女性TAO 患者增多

TAO 是20～45 岁男性吸烟者的特有疾病，女性患者仅占1%～2%[27]，因此曾对女性患者诊断应体现慎重观点。随着女性TAO 患者的文献报道越来越多，女性TAO患者比例也不断升高，最高达23%。研究人员将这一变化归因于女性吸烟人数的增加[28-31]。Yörüko lu 等[27]统计1986—1999 年女性TAO 患者的发病率，从1.92%上升至5.97%。Lie[28]报道850 例TAO 患者，其中女性79 例占比9.3%。Olin 等[32]报道112 例TAO 患者，女性患者甚至达到了23%。

这些特殊类型TAO 的诊断是否准确，还存在疑问，但不可否认TAO 类型的多样性已经被大量病例证实。这些研究证实了TAO 多样性的同时，也对以往的诊断标准提出了挑战，进而影响了TAO 金标准的建立依据。

目前，TAO 发病罕见而预后较差，临床上多沿用传统Shionoya 或Olin 诊断标准，尚乏特异诊断试验和血清学阳性标记物。这需要对TAO 病因、病理机制的更深入研究和探讨，才能更清楚认识这个疾病。