血管性认知障碍发病机制

屈正 朱丹

(1重庆医科大学第一临床学院，重庆 401331；2重庆医科大学附属第一医院神经内科)

血管性认知障碍(VCI)由脑血管病及其高危因素导致，以认知障碍为特征，也可存在行为症状、运动异常和自主神经功能障碍，包含了轻到重度认知障碍的所有类型〔1,2〕。目前，对痴呆症的研究集中在阿尔茨海默病(AD)上，而对VCI〔包括血管性痴呆(VaD)〕的研究较少。最近Ezzati等〔3〕通过研究一组患有AD并表现为认知障碍的老年人，排除AD病理对认知障碍的影响后，发现血管性发病机制与认知障碍密切相关。本文回顾了导致VCI组织病理改变的文献，并根据脑血管病变的类型对VCI的发病机制和最新研究进展综述如下。

1 脑小血管病(cSVD)

cSVD是指由于各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征，是老年人VCI的主要原因。脑小血管来源于软脑膜血管网及颅内大血管发出的深穿支，供应深部脑白质或灰质核团。目前对脑小血管受累的血管直径仍未达成共识，但一致认为其属于终末动脉，与其他动脉无吻合支，因而易发生局部循环缺血和低灌注，继而引起相应部位的缺血性病变〔4〕。由于病理学资料难以获得,因此临床上多以影像学特征作为cSVD的观察指标,主要包括腔隙性梗死(LI)、白质病变(WMLs)、脑微出血(CMBs)、血管周围间隙扩大(EPVS)、脑萎缩及遗传性动脉病，尤以前3种类型最常见〔5〕。

1.1LI LI是指直径约1 cm或更小的病灶，在磁共振成像(MRI)-T1上显示低信号、T2和DWI上呈高信号,后期部分演变为腔隙灶,也可演变为脑WMLS或消失。LI由穿支动脉狭窄或闭塞引起，在VCI患者的皮层下灰质和白质中常见(主要分布在豆状核、丘脑、额叶脑白质、脑桥、底节、内囊和尾状核)，常与其他血管病变共存(如大梗死或弥漫性白质损伤)。需注意的是，认知障碍不是LI的特有表现，只有小的、深部的梗死(多位于豆纹动脉支配区的内囊和豆状核)会导致 “关键部位梗死性痴呆”，表现出相应症状。Squarzoni等〔6〕通过分析健康老年人的颅脑MRI，发现“无症状脑梗死”在经济欠发达地区的发病率相当高，这种无症状脑梗死对认知功能影响显著。但在缺乏MRI证据时这种认知障碍很可能被认为与衰老有关，临床上极易忽视。

LI可能与血管内皮损伤、炎性反应及血脑屏障通透性改变有关。广泛的脑血管内皮损伤可能导致血管通透性增加，血管内成分渗透到血管壁和周围组织，引起血管壁损伤、炎症反应；血管壁增生硬化，自动调节功能受损；到后期阶段，出现血管管腔狭窄和血管闭塞。老年cSVD患者与健康老年人相比，其外周血中内皮细胞活化标志物血栓调节蛋白升高，因而认为内皮细胞可能参与cSVD的发病。Schreiber等〔7〕发现12周龄的脑卒中易感性自发性高血压大鼠的基底节、海马和皮质区毛细血管腔内血管内皮损伤处有红细胞聚集，并有血浆蛋白沉积在损伤的血管壁，导致血脑屏障(BBB)通透性增加，反作用于血管并进一步导致血管闭塞，从而导致周围脑组织囊性坏死。LI总体上有良好的预后，但有更大的风险发展为VCI。

1.2脑WMLs 作为SVD的重要组成部分，WMLs也称脑白质疏松(LA)或脑白质高信号(WMHs)，是指存在于脑室周围白质或皮质下脑白质的斑点状或斑片状改变，通常与LI共存。

WMLs与LI不同，但二者通常共存。LI是指严重的缺血损伤造成的脑组织坏死，而弥漫性WMLs则是一种稀疏的、不完全的梗死。WMLs包括髓鞘肿胀，少突胶质细胞、轴突和髓鞘的损失及反应性星形胶质细胞胶质化等病理改变，这些变化可能与血栓形成所致的内皮功能障碍有关。除内皮功能障碍外，BBB渗透性增强也可导致脑WMLs。一项临床研究发现cSVD患者不但在WML存在BBB渗透性增加，在未见白质疏松的脑白质区(NAWM)也存在BBB渗透性增加，推测NAWM的BBB渗透性增加可能在WML的发病机制中发挥作用〔8〕。有学者认为髓鞘再生和微血管再生可能通过内皮-少突胶质耦联的作用维持白质稳态，促进WMLs修复。但Seo等〔9，10〕进行的动物研究显示，在WMLs急性期，原花青素低聚物(OPC)释放基质金属蛋白酶(MMP)9，增加内皮通透性，诱导BBB破坏，加剧WMLs。因此，内皮细胞-少突胶质耦联在WMLs中的相互作用的利害尚无定论。

众多研究表明WMLs与认知能力下降有关，脑WMLs导致皮层和皮层下功能的不完整可能是主要原因。Qin等〔11〕通过建立慢性脑白质缺血损伤模型，发现1个月后其工作记忆能力下降。WMLs与LI的联合作用会造成更为严重的认知能力下降，与内皮功能障碍、BBB渗透性增强及内皮-少突胶质耦联的作用有关。

1.3CMBs CMBs表现为直径2～10 mm的微小出血，可发生于脑深部或脑表面，实质为穿支动脉周围渗出的含铁血黄素集合，可与LI、脑WMLs共存。高血压、神经退行性变或散发性脑淀粉样血管病均可导致CMBs，其中高血压最为重要。

近年来越来越多的证据支持CMBs与认知能力下降有关〔12〕，有研究显示CMBs可使轻度VCI患者转变为痴呆的风险增加2倍〔13〕。随着CMBs数量的增多脑卒中患者的认知功能损害越严重,病灶超过4个就会影响认知能力〔14〕。CMBs影响认知功能可能与出血病灶或邻近脑组织的功能障碍直接相关,同时可以帮助评判高血压相关小血管病或脑淀粉样血管病严重程度〔15〕。散在的脑血管淀粉样变性是cSVD血管病理改变的最常见形式〔16〕，免疫组化和电子显微镜观察显示不溶性β淀粉样蛋白(Aβ)首先在血管平滑肌细胞周围沉积，逐渐导致平滑肌细胞死亡。毛细血管丢失平滑肌细胞后，Aβ只能沉积在血管基底膜和周围神经纤维中，引起毛细血管管壁脆性增加和管腔狭窄，最终导致CMBs〔17〕。研究表明,脑Aβ蛋白沉积与执行功能下降和信息处理速度降低有关,并导致更高的老年人跌倒风险〔18〕。Kim等〔19〕也发现，淀粉样蛋白和cSVD协同导致CMBs的发生发展，并进一步损伤认知能力。由于CMBs在健康老年人中常见，尤其在使用特殊序列检查时被检出率更高，因此明确VCI病因时应注意排除其他可引起认知障碍的原因。

1.4EPVS EPVS在MRI上表现为边界清晰的圆形、卵圆形或线状的结构,最大径<3 mm,其在MRI-T2上表现为高信号，在T1和液体衰减反转恢复序列(FLAIR)上显示低信号,多位于穿支动脉供血区且常与之伴行，常与LI和WMLs合并存在。Huijts等〔20〕以患cSVD风险较高的患者为研究对象，观察其头颅MRI基底节区及半卵圆区血管周围间隙，同时评估认知功能并分析两者的相关性，发现基底节区的血管周围间隙扩张与认知功能呈负相关，并且独立于脑WMLs；故推测基底节区的EPVS可能与cSVD及其相关的认知功能损害相关。然而Benjamin等〔21〕对121例有症状的LI患者进行随访，发现EPVS得分或数量与认知指数没有关联，而LI与所有认知指数相关，并有预测认知的能力。所以尽管EPVS是cSVD的特征之一，但它与认知障碍之间的关系尚不明确，并不能作为认知功能下降的预测因子，临床上应注意与LI相鉴别。

1.5遗传性动脉疾病 cSVD除了最常见的与年龄和高血压有关的散发形式外，少数表现为单基因遗传病，其中最常见和最著名的是常染色体显性遗传病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)。其致病基因是19号染色体的短臂(19p13.2-p13.1)上的NOTCH3基因，编码全身和颅内动脉平滑肌细胞中的单通道跨膜受体蛋白(NOTCH3受体蛋白)。在NOTCH3基因中有超过200个突变与CADASIL有关，其中大多数是半胱氨酸残基的错义突变，导致NOTCH3蛋白功能障碍〔22〕。NOTCH3蛋白的病变则进一步导致脑血管的自动调节障碍、灌注不足和缺血〔23〕。

CADASIL的病理主要包括：血管内膜增厚导致管腔狭窄、血管平滑肌细胞变性和粒状嗜铬细胞(GOM)沉积〔24〕。GOM主要积聚于血管平滑肌细胞，近期通过免疫电镜对NOTCH3蛋白的胞外段和胞内段抗体分析后发现，GOM是NOTCH3蛋白胞外段的主要成分〔25〕。采用NOTCH3单克隆抗体进行免疫组织化学分析，可作为诊断CADASIL的可靠工具。Craggs等〔26〕研究发现CADASIL患者的脑额叶白质存在皮质-皮质或皮质下-皮质神经网络的破坏，这解释了其运动缺陷和执行功能障碍。

2 大血管病理

大动脉梗死包括4个主要区域:大脑前动脉、大脑中动脉、大脑后动脉和大脑前、中动脉之间的区域。动脉到动脉的栓塞一般指颅外动脉溃疡斑块处破裂从而形成血栓，常发生在颈总动脉分叉处，导致前循环梗死。心源性栓塞除了会导致前循环梗死，也会导致大脑后动脉或小脑上动脉的梗死。流行病学研究的证据表明〔27〕，心血管疾病及其危险因素在中年时期的存在与日后罹患认知障碍和痴呆的风险增加有关，但二者相互作用的机制仍不明确。Haring等〔28〕在排除血压水平或血管疾病的影响后发现研究人群中左心室质量(LVM)普遍增大，并与认知功能减退密切相关，提示心血管健康可作为预防认知功能下降的有效措施。

大、小血管共同构成了脑血管树，虽然两者在解剖结构、生理功能上存在差异，但是它们在结构上有连续性，共同受到血流动力学影响，共同暴露于危险因素，理论上应具有严重程度的平行相关性。但在临床工作中，常会发现脑大动脉狭窄但不合并脑小血管病变的患者，反之亦然。已有大型前瞻性队列研究发现颅内大动脉管壁的粥样硬化、主动脉僵硬度增大、颅内动脉延长扩张等大血管病变与脑WMLs相关〔29〕。

3 低灌注

3.1分水岭梗死 分水岭梗死主要由血流动力学障碍引起，颈内动脉严重狭窄的患者最易发生。分水岭梗死可以单独或多处发生，并在两大主要的动脉区域之间、深部和表面血管系统之间形成病灶。典型的分水岭梗死指直径大于5 mm的、苍白稀疏的楔形区域，不完全梗死的范围更大，甚至可能延伸到深部白质。其病理特征是在病变区域中，髓鞘和轴突的轻到中度脱失，并可伴有星形胶质细胞、小胶质细胞、巨噬细胞或其他“反应性”细胞的增生，可由传统的染色方法证实。

3.2海马萎缩和硬化 神经影像学研究表明，内侧颞叶萎缩和海马萎缩与认知障碍有关〔30〕，但其萎缩程度与AD不同。在排除神经退行性变病理的前提下，研究发现脑卒中后痴呆患者存在海马萎缩〔31〕，提示海马萎缩是VCI的重要致病基础。同时研究发现白质高信号与海马萎缩密切相关〔32〕，提示小血管损伤病理可能导致海马萎缩，因此海马退变有明显的血管基础。简单来说海马萎缩机制指：神经元或树突连通性的中断所引发的脑组织结构和功能改变，VaD患者中可溶性突触蛋白的减少可证实该机制。据Hosseini等〔33〕推测，在可能的VCI患者中记忆障碍与海马萎缩有关，而非记忆性认知缺陷则与血管病理学有关。

海马硬化可能是海马萎缩的主要原因之一，在老年人(≥85岁)中发生率约为10%，在VaD中则更高，其特征为损伤区域内神经细胞的严重丢失和不能由AD解释的胶质细胞增多。有时，AD病人大脑中神经元丢失和神经胶质增生程度可能并不一致，故很难评估其病因是CVD或是AD。海马硬化病理可由多种病因联合作用，近期未发现证据支持其与LI、大面积梗死、动脉粥样硬化或脑淀粉样血管病有关。然而，海马硬化与除海马区外的多处脑区(包括额叶皮层)内的动脉硬化之间存在相关性。因为动脉粥样硬化是老年人小血管病的常见病理改变，它会影响多个脑区并最终导致海马硬化。

4 VaD与AD病理的鉴别

VaD患者的神经心理特征在语义记忆、执行/注意力功能、视觉空间和感知能力等方面表现出更多的障碍，而AD则表现为情景记忆的缺陷。然而最近一项关于VaD和AD病例的神经病理研究表明二者临床表现有重叠，神经心理学并不能很好地对AD与VaD进行鉴别。所以在早期阶段准确识别痴呆的病理改变对指导治疗有重要意义。AD是最常见的神经退行性痴呆，主要病理特征为细胞外 Aβ淀粉样斑块和细胞内神经原纤维缠结(NFTs)。tau蛋白是NFTs的主要成分，与AD的认知衰退密切相关。Gibbons等〔34〕报道了一种可以与AD特异性构象(即tau蛋白病变)选择性结合的新型tau单克隆抗体(mAbs)。AD和非AD患者tau病变组织的免疫组织化学分析显示，单克隆抗体 GT-7和GT-38可以对AD tau蛋白选择性结合，从而鉴别AD tau病变和非AD tau病变。Zarei等〔35〕用各向异性分数作为白质完整性的替代标记，使用扩散张量成像(DTI)技术对VaD组、AD组、对照组(老年人对照)进行分析，发现与EC相比，AD与VaD的皮质灰质显著减少，但AD与EC患者的白质体积明显大于VaD。这与VaD主要损伤皮层下导致痴呆、AD主要损伤皮层导致痴呆的临床概念是一致的，这些证据有助于AD和VaD鉴别。

综上，VCI由脑卒中及脑卒中后的迟发性损伤引起，包括cVSD、大血管及分水岭梗死、海马萎缩或坏死等多种病理学损伤，其中SVD(包括LI、白质病变、CMBs等)的病理各不相同。虽然VCI的病理学仍需进一步发展，但可以明确的是与大面积梗死或大血管疾病相比，小血管病变与认知障碍的关系更为密切，其研究的不断进展为痴呆的鉴别诊断提供了新的工具。