猪链球菌2 型通过诱导胸腺萎缩引起宿主免疫抑制

猪链球菌是重要的人畜共患病病原体之一，对全球的养猪业及人类健康均具有重大的影响。猪链球菌感染猪和人后引起的临床症状包括：脑膜炎、败血病、关节炎、心内膜炎和肺炎。在某些人类病例中，由于该细菌感染引起的链球菌中毒休克综合征而致命，其发病特征是急性高烧、血管萎缩、低血压、全身性休克和多器官功能衰竭。胸腺是T 淋巴细胞分化、发育和成熟的中枢免疫器官，对宿主的先天性免疫和特异性免疫均至关重要。尽管人们对猪链球菌的发病机理进行了广泛的研究，但其对中枢免疫器官损害的研究却很少，尤其是对胸腺的损伤、损伤机制及其在疾病中的作用仍不清楚。

近期，中国农业科学院哈尔滨兽医研究所以蔡雪辉研究员为首席的猪免疫抑制病研究团队在《Infection and Immunity》期刊上发表了题为“Streptococcus suis serotype 2 infection causes host immunomodulation through Induction of thymic atrophy”的研究论文。该论文研究了猪链球菌2 型感染能够引起宿主的胸腺萎缩及引起胸腺萎缩的机制，从而揭示了猪链球菌感染引起的胸腺萎缩可能是一直未被发现的猪链球菌的另一个致病机制，它可能导致宿主的免疫抑制。该研究首先用C57BL/6 小鼠为感染模型，用猪链球菌2 型700794 株进行感染，可见感染后小鼠胸腺比对照组小鼠胸腺减小了50%到80%；HE 染色的病理组织切片观察可见感染小鼠的胸腺小叶明显减小，淋巴细胞数量显著减少，胸腺皮质和髓质边界模糊。病理组织切片和电镜观察均可见萎缩的胸腺内有凋亡小体的存在。TUNEL 法及免疫荧光共定位显示猪链球菌感染诱导凋亡的胸腺细胞包括CD3+T、CD14+T 和胸腺上皮细胞。进一步研究显示：猪链球菌感染上调了小鼠胸腺组织内caspase-3、caspase-8 和caspase-9 的表达，并通过上调Bax 的表达，下调Bcl-xl 和Bcl2 的表达导致线粒体膜通透性改变，促使细胞色素C（ CytC）和凋亡诱导因子（AIF）从线粒体中大量释放到细胞质中。CytC 的释放进一步促进了caspase 依赖的细胞凋亡，而AIF 则转移到细胞核中触发染色质凝聚、DNA 断裂，使细胞核发生凋亡。因此，猪链球菌通过激活AIF 介导的p53 信号通路诱导的胸腺细胞的凋亡和caspase 依赖性途径介导的胸腺细胞的凋亡，导致了胸腺中CD3+胸腺细胞的减少，继而使外周血中CD4+T 和CD8+T 细胞的数量减少，促炎细胞因子IL-2、IL-6、IL-12（p70）、TNF 和IL-10 的分泌失调，从而下调了宿主的免疫反应。

此外，该研究还首次证实了不同血清型的高毒力菌株均可以引起感染小鼠发生严重的胸腺萎缩，中等毒力的菌株可以引起小鼠轻度的胸腺萎缩，而无毒力的菌株不引起小鼠胸腺萎缩。这些结果表明，猪链球菌诱导小鼠胸腺萎缩的能力与菌株毒力有关而与血清型无关。过去报道猪链球菌疾病相关的临床表现时未提及胸腺萎缩的现象，该研究进一步在猪感染模型中测试了两个高毒力菌株700794（血清2 型）和BM0806（血清7 型）引起胸腺萎缩的能力，首次发现了临床常见的2、7 血清型高致病性猪链球菌均可以引起猪的胸腺萎缩。

综上所述，猪链球菌通过caspase 依赖的信号通路以及由AIF 介导的p53 信号通路诱导感染小鼠的胸腺细胞凋亡，导致其严重的胸腺萎缩。胸腺细胞的凋亡导致了外周血中的T 淋巴细胞群体的异常和细胞因子分泌的失调，改变了机体对病原的正常免疫反应，导致机体的免疫抑制。