DAAs抗病毒对基因1b型丙肝肝硬化生化学指标的影响

曹玉鹃

目前，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林是治疗慢性丙型肝炎患者的首选方法，其中约60%的患者能够取得持续病毒学应答[1]。但因丙型肝炎（丙肝）肝硬化患者对聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗的耐受性较差，导致其无法进行足疗程、足剂量的治疗模式，造成其获得持续病毒学应答的可能性较低。由于直接抗病毒药物（DAAs）有着有效、安全、可行等优势，其在欧美国家已取代聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的模式，在治疗慢性丙型肝炎特别是丙肝肝硬化患者的临床中发挥着显著的作用[2]。但由于目前DAAs在我国的临床应用中尚无明确标准，且有关DAAs对中国丙肝肝硬化患者疗效的数据较少。为此，本次研究就本院50例基因1b型丙肝肝硬化患者进行探讨，分析DAAs抗病毒治疗对其病毒学和生物化学指标变化及不良反应的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将本院2016年2月-2018年3月收治的50例丙肝肝硬化患者作为研究对象，均符合《丙型肝炎防治指南》[3]（2015更新版）的诊断标准。本研究经院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 ①纳入标准：初次治疗；肝功能分级为Child-Pugh AB级；HCV基因型为1 b型。②排除标准：伴有HBV、HIV与其他嗜肝病毒感染；肝功能分级为Child-Pugh C级；伴有恶性肿瘤。

1.3 治疗方法 将50例患者分为A组（22例）行利巴韦林+索磷布韦治疗，B组（16例）行雷迪帕韦+利巴韦林+索磷布韦治疗，C组（12例）行达卡他韦+索磷布韦+利巴韦林治疗。①A组：体质量＜75 kg者，给予利巴韦林1000 mg/d；体质量≥75 kg者，给予利巴韦林1200 mg/d；给予索磷布韦400 mg，1次/d。②B组：于A组用药基础上给予雷迪帕韦90 mg，1次/d。③C组：于A组用药基础上给予达卡他韦60 mg，1次/d。三组治疗方式均为口服，治疗后6个月进行疗效评估。

1.4 观察指标 采用全自动生化分析仪（日本Hitachi公司，型号为7600）对三组患者治疗前、治疗后1、3、6个月时血尿素氮（BUN）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、血肌酐（Cr）、谷氨酸转氨酶（ALT）进行检测。通过基因扩增仪（德国罗氏生物公司，型号为Lightcycler 480）对HCV RNA定量进行检测，若低于15 IU/mL则判断为HCV转阴。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，计数资料以（n，%）表示，行χ2检验；计量资料以（）表示，行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 三组患者临床基线资料情况比较 三组患者一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 三组患者临床基线资料情况比较

2.2 三组患者早期抗病毒疗效情况比较 DAAs治疗1、3、6个月的转阴率分别是44.00%、54.00%、74.00%。B组、C组在相同时间点HCVRNA 转阴率均明显高于A组（P＜0.05），而B组与C组在相同时间点的HCVRNA 转阴率对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 三组患者HCV转阴情况比较 例(%)

2.3 三组患者生化指标比较 B组、C组患者在治疗1、3、6个月时，各生化指标水平均明显降低（P均＜0.05），且B组、C组明显低于A组患者（P＜0.05），而B组与C组进行对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 三组患者生化指标比较（）

表3 三组患者生化指标比较（）

注：*与同组治疗前比较，P＜0.05；#与A组同时间点比较，P＜0.05

组别 n 时间 BUN(mmol/L) CK(U/L) CK-MB(U/L) Cr(umol/L) ALT(U/L)A组 22治疗前 6.69±5.24 73.89±41.74 20.85±10.42 147.96±98.35 61.85±41.85治疗后1个月 5.79±1.85 72.98±39.75 19.96±9.24 128.46±99.24 51.85±38.25治疗后3个月 4.92±1.96 70.24±40.95 19.36±8.25 89.46±79.25★ 36.97±18.24★治疗后6个月 4.79±1.79★ 68.85±38.75 18.93±9.26 69.35±69.24★ 29.07±19.36★B组 16治疗前 6.41±4.89 74.25±39.85 20.63±10.83 149.84±102.85 60.26±32.86治疗后1个月 4.81±1.85★# 70.13±37.45 19.12±10.63 59.05±8.24★# 30.86±25.87★#治疗后3个月 4.19±1.79★ 62.95±25.95★#16.95±9.24★#52.86±11.95★#23.97±11.85★#治疗后6个月 3.79±1.42★# 58.35±24.97★#13.96±6.25★# 48.25±8.14★# 19.96±9.24★#C组 12治疗前 6.61±4.86 73.85±39.85 21.19±12.85 143.86±102.85 61.35±39.53治疗后1个月 4.85±1.74★# 69.24±31.86 18.89±10.35 58.94±9.14★# 29.57±19.47★#治疗后3个月 4.13±1.64★ 63.86±29.35★#16.84±9.24★# 54.97±9.25★# 25.07±11.95★#治疗后6个月 3.69±1.39★# 57.95±31.85★#13.96±9.09★# 46.94±8.25★# 17.95±9.36★#

3 讨 论

HCV感染在临床中二次表现为慢性隐匿性与进展性疾病。基因1b型慢性丙型肝炎患者接受聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗后12个月，在治疗3个月时其HCV RNA低于15 IU/mL，则持续病毒学应答率约为90%。然而丙肝肝硬化患者接受聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗后，持续病毒学应答率仅约为38%，治疗期间不良反应发生率较高，耐受性及安全性较差，且肝硬化患者年龄偏大，合并症较多，部分患者中途放弃治疗[4]。

索磷布韦作为HCV NS5B聚合酶核苷酸类似物抑制剂，是抗病毒治疗的重要药物，在基因16型HCV感染的患者均有着良好的治疗效果，有较为理想的耐药屏障[5]。达卡他韦与雷迪帕韦均是重要的HCV NS5A磷酸化抑制剂，抑制HCV形成，阻滞HCV的复制与病毒体的装配，由于其耐药屏障较低，在临床中联合索磷布韦进行治疗后的不良反应发生率明显降低，同时其持续病毒学应答率亦明显升高。

有研究指出，对接受聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗无效的代偿期肝硬化患者，给予雷迪帕韦联合索磷布韦治疗或达卡他韦联合利巴韦林治疗应延长至6个月，有助于提高其持续病毒学应答率[3]；对DAAs进行类型选择时应综合考虑患者HCV基因分型、有无DAAs相关耐药位点与既往治疗应答状况等方面，在此基础上进行规范化的治疗，利于增强临床疗效，预防或降低耐药发生率，减轻治疗成本。本研究发现，50例患者接受DAAs治疗1、3、6个月的转阴率分别是55.00%、66.00%、87.00%。B组、C组在相同时间点HCVRNA转阴率均明显高于A组，而B组与C组在相同时间点的HCVRNA 转阴率对比，差异均无统计学意义。结果提示，在利巴韦林+索磷布韦治疗的基础上，可联合雷迪帕韦或达卡他韦进行治疗，以提高HCVRNA转阴率。三组患者在治疗初期（1个月）时，ALT水平已显著降低，肝功能明显改善且能够维持正常水平。B组、C组患者在治疗1、3、6个月时，各生化指标水平均明显降低。随着治疗时间的延长，其水平逐渐降低。B组、C组治疗1、3、6个月时，各生化指标水平均明显低于A组患者，而B组与C组进行对比，差异均无统计学意义。表明行DAAs抗病毒治疗能够有效降低基因1b型丙肝肝硬化患者各生化指标的水平，有助于改善患者病情。但在利巴韦林+索磷布韦治疗的基础上，可联合雷迪帕韦或达卡他韦进行治疗的疗效更为理想，对各生化指标的改善程度更高。

总之，DAAs抗病毒治疗能够促进基因1b型丙肝肝硬化患者的转阴情况，提高持续病毒应答率，改善各生物化学指标，进而利于改善患者肝功能，并且其不良反应发生程度较低，安全性较高。