贝赫切特病

毕莹

(中国医科大学附属第四医院，沈阳 110032)

贝赫切特病(BD)，也称白塞病，是一种以口腔和外阴溃疡、眼炎及皮肤损害为临床特征，并累及多个系统的慢性疾病。病程反复，交替发作和缓解，除少数患者因内脏受损死亡外，大部分患者预后良好。贝赫切特病见于世界各地，有较强的地域性分布，多见于地中海沿岸国家、中国、朝鲜、日本，以土耳其和日本发病率最高，然后是中东和地中海(即丝绸之路)。本病男性发病略高于女性，我国则以女性略占多数，但男性葡萄膜炎和内脏受累较女性高3～4倍，北欧和美国女性也较男性发病略多。

1 发病机制

发病原因不明，目前认为可能与环境、遗传、感染、炎症介质、免疫因素有关。

1.1 环境因素 一些研究提示各种感染因素在发病中起到一定作用。单纯疱疹病毒、丙型肝炎病毒、链球菌、结核杆菌均被疑为可能的病因，但无确切证据。贝赫切特病患者的血清中可分离出链球菌抗体，口腔菌群中可发现高浓度的血链球菌，后者在口腔溃疡的发病中可能起到一定作用。患者外周血淋巴细胞核中可分离出单纯疱疹病毒DNA，生殖器和肠道溃疡活检标本中也可检测到单纯疱疹病毒。病原微生物在热度、与自由基接触、缺氧、主要营养成分缺失的刺激下产生热休克蛋白，刺激患者T淋巴细胞。本病有较强的地区性分布，提示可能存在一个未知的与地理环境有关的因素在发病中起一定作用。

1.2 遗传因素 贝赫切特病有一定家族聚集性，家族性发病更多见于朝鲜、以色列、土耳其和阿拉伯国家。有家族史者在日本为2%～3%，在土耳其及其他中东国家为8%～34%，大部分为一级亲属，土耳其的同胞患病的危险因子达11.4～52.5。各国均报道过贝赫切特病的发病与HLA-B5(B51)有关。HLA-B51阳性者罹患贝赫切特病的相对危险性在不同地区也有所不同。在我国，患者中HLA-B的频率为37.5%，HLA-B*5010具有贝赫切特病基因的决定簇，可能起到自身抗原作用，还可能与疾病的严重性相关。贝赫切特病可能的致病基因被定位于第6 号染色体上，包括M H C I 链相关基因A(MICA)、PERB基因、NOB基因和转肽蛋白基因。

1.3 免疫因素 免疫机制在贝赫切特病的发病中起到主要作用。CD4+、CD8

+和γδT细胞在患者的局部组织和周围血中均有增多。患者T细胞受体TCRVβ呈多态性，提示T细胞升高是由多种不同抗原促发的。热休克蛋白在应激反应中被释放，通过与Toll样受体相互作用参与刺激TH-1免疫反应，而贝赫切特病属于Th1占优势的细胞免疫反应。参与这一反应的T细胞大部分为γδ型T细胞，血液中的IL-1β、TNF-α和IL-8也是增高的，其水平与疾病活动度相关。贝赫切特病患者的中性粒细胞能够产生大量的过氧化物和溶酶体酶以及加强趋化作用的能力，本病中出现的非细菌性化脓性毛囊炎、针刺反应、前房积脓均显示有大量中性粒细胞的浸润、活化和功能亢进，其过度活化导致组织损伤。患者血清中前列环素的水平下降提示内皮细胞功能紊乱在该病的发病中也起到一定作用。抗内皮细胞抗体(AECA)与血管炎有一定相关性，它可以出现在多种血管炎病变中，贝赫切特病中其阳性率为28%，它可以活化内皮细胞，促进补体依赖和(或)抗体介导的细胞毒反应。血管内皮细胞可以释放血管舒张因子、收缩因子、抗凝血和促凝血因子等活性物质，促进和抑制血管壁细胞生长因子，防止血细胞黏附血管壁等。当受到刺激后，内皮细胞表达的黏附因子增多，有利于血小板和白细胞黏附于血管壁，形成血栓，其受损后有抗原递呈、促进炎症反应的作用。此外，细菌的HSP65和人类的HSP60有＞50%的氨基酸序列类似，视网膜受损后产生的自身抗原中氨基酸序列与HLA-B51及HLA-B27的抗原序列有部分相同，通过交叉细胞免疫反应，可导致口腔溃疡、皮损及葡萄膜炎。

2 病理学

该病的病理改变为血管炎，受累部位的血管壁有炎症细胞浸润，血管壁增厚，严重者管壁坏死、动脉瘤形成，可见到继发性血栓形成。血管周围有炎症细胞浸润，大、中、小、微血管(动、静脉)均可受累。严重者管壁弹力破坏，纤维素样坏死和免疫复合物在管壁沉积。在不同类型和大小的血管炎基础上由血小板、白细胞黏附于管壁内皮细胞的血栓，使血管狭窄、组织缺血。

3 临床表现

3.1 基本症状

3.1.1 口腔溃疡 约98%的患者出现口腔溃疡，常为本病的首发症状，反复发作，每年至少3次，发作多在颊黏膜、舌缘、唇、软腭等处。刚出现时表现为一个或数个红色丘疹，继而形成溃疡，直径一般为2～3 mm，常成批出现，疼痛较为明显。有的以疱疹起病，约10 d后自行消退，不遗留瘢痕，少数持续数周不愈合，最后遗留瘢痕。复发性口腔溃疡是诊断贝赫切特病的重要依据。

3.1.2 外阴溃疡 见于约80%的患者。外阴溃疡与口腔溃疡基本相似，出现的次数及数目较少。溃疡较深，剧烈疼痛，愈合慢，可能留下瘢痕。典型的生殖器溃疡好发于男性阴囊、阴茎和女性的阴唇、阴道黏膜处。溃疡也可能出现在肛门周围。

3.1.3 皮肤病变 有结节红斑、假性毛囊炎、痤疮样毛囊炎、浅表栓塞性静脉炎等不同的表现。70%的患者出现结节红斑，多见于小腿以下，对称性分布，表面呈红色浸润性皮肤结节，硬币大小或更大，有压痛，分批出现，1～2周后转为暗红，逐渐扩大后消退，很少破溃，部分留有色素沉着。带或不带脓头的毛囊炎见于30%的患者，多出现于面部、颈部，部分出现在四肢、躯干，与青春期和应用激素后的痤疮很难鉴别。血栓性浅静脉炎都出现在下肢，有疼痛和压痛，局部可扪及索条状物，栓子脱落可能引起肺栓塞。针刺后或小的皮肤损伤后出现局部红肿或化脓性反应，也是一种本病特异性的皮肤反应。所有这些病变处的标本组织病理学分析均显示为中性粒细胞性血管炎反应。

3.1.4 眼部症状 贝赫切特病可出现各种各样的眼部表现，包括前葡萄膜炎、后葡萄膜炎、视网膜血管炎、前房积脓、伴继发性青光眼、白内障、视力减退和粘连形成。男性合并眼炎多于女性，虽然眼部受累不是常见症状，却是致残的主要原因。眼炎可先后累及双侧，出现眼炎4年后＞50%的患者出现较严重的视力障碍。仔细的眼部评价和密切随访至关重要。

3.2 系统症状 除上述基本症状外，部分患者出现因血管炎导致的内脏受累，系统病变大多出现在基本症状以后，部分患者于活动期出现发热、乏力、体重下降。

3.2.1 消化道症状 又称为肠白塞，与口腔和生殖器溃疡类似，出现在回盲部、升结肠、横结肠或食道。发作期患者最多出现的是腹痛，以右下腹痛最为多见，伴有局部压痛和反跳痛。其次有腹胀、恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、吞咽困难等。胃肠X线检查、内镜检查及手术探查可以确定溃疡的部位，多于食道下段开始，严重的溃疡可以并发消化道出血、穿孔、瘘管形成等。

3.2.2 神经系统症状 又称为神经白塞。见于20%的患者，男性多于女性，除个别患者外多在基本症状发现后数月到数年内出现。临床症状随其受累部位不同而不同。受累最常表现为脑干或皮质脊髓束综合征、静脉窦血栓形成、继发于静脉窦血栓形成或无菌性脑膜炎的颅内高压或孤立性行为综合征和单纯性头痛，动脉瘤破裂、周围神经病变、视神经炎和前庭受累也偶有发生。脑脊液异常为颅内压增高，约80%的患者白细胞增高，单核细胞或多核细胞各占一半，33%～65%有蛋白升高，脑脊液异常者预后不良。脑CT对诊断有一定帮助，脑磁共振(MRI)检查对小病灶更为敏感。神经病变的死亡率和复发率都很高，约77%的患者经治疗后缓解但遗留后遗症，死亡多出现在神经系统发病后1～2年内。

3.2.3 心血管症状 基本病变为血管炎，主要累及大、中血管，见于10%的患者，动静脉均可受累，男性多于女性。当主动脉及其分支受累时，出现管壁增厚、血栓形成，此后管腔狭窄，血管管壁弹力纤维破坏，形成动脉瘤，临床出现患侧无脉、脉搏减弱的体征，局部闻及血管杂音，冠脉受累出现心肌缺血、心肌梗死，肾动脉受累出现肾性高血压，脑动脉受累出现头晕、头痛甚至晕厥，出现动脉瘤时形成搏动性肿块。大、中静脉受累出现管壁炎症和血栓形成，可出现上、下腔静脉狭窄、阻塞，患侧远端出现组织水肿，中等静脉受累出现血栓性静脉炎，多见于四肢，脑静脉亦可受累。心脏受累除心肌梗死外还可出现心包炎、瓣膜病变、房室传导阻滞等。

3.2.4 关节炎 典型的关节表现为对称性或非对称性的非侵袭性关节炎，膝关节、踝关节、腕关节及肘关节较易受累，约出现在40%～60%的患者中。多为一过性的关节痛，反复发作，有自限性，偶可出现X线显示的骨面凿样破坏，少有关节畸形。

3.2.5 肺部表现 不常出现肺部受累，以肺小动脉瘤和局部血管栓塞为主要表现，出现胸痛、咯血、气短等症状，严重时可导致死亡。肺栓塞患者预后不良。

3.2.6 泌尿系症状 肾脏受累罕见，主要表现为血尿、蛋白尿，多为一过性，很少出现肾功能异常。膀胱镜检查可见膀胱黏膜多发性溃疡。

3.2.7 附睾炎 约4.5%的患者出现附睾炎，单侧或双侧均可受累，表现为附睾肿大、疼痛，伴有压痛，经治疗后症状可完全消失。

4 辅助检查

本病无特异性实验室检查，活动期可出现贫血、白细胞、血小板升高，血沉和C反应蛋白升高，抗核抗体谱、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、补体及循环免疫复合物均无异常，可伴有轻度球蛋白升高，部分患者PPD强阳性。部分患者抗内皮细胞抗体(AECA)阳性。

针刺反应：以20号注射器于前臂屈面中部斜行刺入约0.5 cm沿纵向稍作捻转后退出，24～48 h后局部出现直径＞2 mm的毛囊炎样小红点会脓疱样改变为阳性，与病情活动度相关。静脉穿刺阳性率高于皮内穿刺。

5 诊断

2014年欧洲皮肤病与性病学会杂志发布新的国际标准，即贝赫切特病评分系统。根据贝赫切特病的症状和体征评分，以下得分总和到4分即可诊断：①眼部病变2分；②生殖器溃疡2分；③口腔溃疡2分；④皮肤损害1分；⑤神经系统损害1分；⑥血管表现1分；⑦针刺反应阳性1分。针刺反应测试是可选的，原评分系统不包括针刺反应，然而，如果针刺反应阳性，评分可以增加1分。

6 治疗

目前尚无有效根治的方法，多种药物可能有效，但停药后易复发。主要分为对症治疗和全身治疗。急性期应避免劳累，间歇期注意口腔卫生，避免感染及刺激性食物。

6.1 对症治疗 口腔溃疡可以考虑局部应用糖皮质激素类软膏、锡类散、冰硼散等。生殖器溃疡可用1∶5 000高锰酸钾清洗后应用抗生素软膏。眼结膜炎、角膜炎可应用糖皮质激素眼膏或滴眼液，色素膜炎为防止粘连需给予散瞳治疗，重症眼炎患者需球结膜下注射糖皮质激素。

6.2 全身治疗 对于有结节红斑、关节炎、疼痛性口腔及生殖器溃疡的患者，可给予非甾体类抗炎药缓解症状，抑制炎症反应，缓解疼痛症状。秋水仙碱抑制中性粒细胞趋化，对关节病变、结节红斑和口腔溃疡也可能有效。沙利度胺对黏膜溃疡，特别是口腔溃疡有较好疗效。

对于严重脏器受累的患者，需给予静脉或口服糖皮质激素，此时建议与免疫抑制剂联用，免疫抑制剂及包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酸酯等。用药期间需不断调整药物的剂量和种类，并密切监测血常规、肝肾功、血糖、肝肾功等，注意监测药物不良反应。

近年来，生物制剂在风湿性疾病中取得了确切的疗效。越来越多的研究表明，英利西单抗、阿达木单抗、依那西普等肿瘤坏死因子结抗剂及干扰素对于关节损伤、皮肤黏膜溃疡及眼炎等有较好的疗效。停药容易复发，且用药期间需注意预防感染，特别是结核感染。

7 预后

大部分患者预后良好，眼部受累患者部分出现视力下降甚至失明。神经系统受累患者往往有严重后遗症。出现溃疡出血、穿孔、严重感染等并发症为死亡的主要原因。