前列腺癌的内分泌治疗

叶学荣

1941年，美国芝加哥大学的两个教授，Huggins和Hodges先后发现了手术去势（即双侧睾丸切除）可延缓转移性前列腺癌的进展，首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性，拉开了前列腺癌内分泌治疗的帷幕。Huggins教授也因此获得了1966年诺贝尔生理奖和医学奖。

所谓前列腺癌内分泌治疗（HT）又称雄激素剥夺疗法（ADT），即去除雄激素和抑制雄激素活性的治疗。内分泌治疗可谓是前列腺癌治疗历程中的一座里程碑。

睾丸切除和服用大剂量雌激素，是内分泌治疗晚期前列腺癌的金方案。尽管这种治疗只能阻断来源于睾丸的睾酮，但仍有报告60%～70%的患者病情可得到有效控制。然而对患者心理、生理的双重打击以及术后的不可逆性，影响了睾丸切除的广泛应用;严重的心血管不良反应限制了大剂量雌激素的临床应用。

1971年，美国迈阿密大学Schally教授首次从下丘脑中提取到促性腺激素激动剂（GnRH），阐明了该激素的作用，因此获得了1977年诺贝尔生理学和医学奖。在80年代，Schally教授研制成功GnRH，开始了药物去势。前列腺癌患者不需要切除睾丸，只需要每个月打一针，就能达到跟手术一样的治疗效果。

总的来说，理论上只有比较早期的前列腺癌，有可能通过根治性手术或根治性放疗获得治愈，不涉及内分泌治疗;而其余分期的前列腺癌，往往绕不开内分泌治疗。与内分泌治疗相关的方案，其实就是在前列腺癌不同的阶段，单用内分泌治疗、调整疗程或者联合其他手段形成的各种方案。

目前临床上常用的内分泌治疗（HT）主要是通过两种途径：去势治疗（抑制睾丸分泌雄激素）和抗雄治疗（阻断雄激素与受体结合）。

去势治疗

去势治疗包括手术去势和药物去势。手术去势即双侧睾丸切除，通常术后12小时即可将睾酮水平降低到去势标准。主要优势是简单、廉价、迅速，合并症少。但由于手术具有不可逆性，会对患者心理造成一定影响。药物去势，目前最主要的药物有两类，LHRH类似物和LHRH拮抗剂。LHRH类似物临床上主要有戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林，三者疗效相近（均有1个月和3个月剂型），均可在3周内将睾酮下降至去势水平。由于初次注射此类药物时有“闪耀”现象，会使患者症状加重，严重者可因脊髓压迫而死亡，因此在治疗早期应仔细监测患者病情，最好在注射前2周或注射当日起加用比卡鲁胺、氟他胺等抗雄激素药物，至注射后2周，以预防生化指标和临床症状的反弹。

近年来研发的LHRH拮抗剂，如地加瑞克，可用于不耐受闪耀现象的前列腺癌患者。其疗效与前者相近，在避免了睾酮一过性增高引起的副作用的同时，也可在3周内将血清睾酮降低至去势水平。

抗雄治疗

抗雄激素类药物目前临床上以比卡鲁胺为主，每天给药一次，依从性好，是第一代非甾体类抗雄激素药物中最有效、耐受性最佳的，使用不受年龄、肾功能不全、中度肝损伤的影响。恩杂鲁胺是第二代非甾體类抗雄激素药物，用于转移性去势抵抗性前列腺癌的一线治疗药物。另外，还有雄激素合成抑制剂阿比特龙，目前成为治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的一线治疗药物。具体实施方案根据患者疾病分期和实际情况而定。

①单纯去势治疗（手术或药物去势）如上所述。

②单一抗雄激素治疗如上所述。

③雄激素生物合成抑制剂如上所述。

④最大限度雄激素阻断疗法。同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺来源的雄激素，即“去势+抗雄激素药物”，如戈舍瑞林每28天1次注射，配合比卡鲁胺口服每天1次。

⑤根治性治疗前新辅助内分泌治疗。根治性前列腺切除术前，对前列腺癌患者进行一段时间的内分泌治疗，以期缩小肿瘤体积、降低临床分期、降低前列腺切缘肿瘤阳性率。

⑥间歇内分泌治疗。在雄激素缺如或低水平状态下，能够存活的前列腺癌细胞通过补充的雄激素获得抗凋亡潜能而继续生长，从而延长肿瘤进展到激素非依赖期的时间。IHT的优点包括提高患者生活质量，降低治疗成本，可能延长肿瘤对雄激素依赖的时间，与传统内分泌治疗相比可能有生存优势。IHT的临床研究表明在治疗间歇期患者生活质量明显提高（如性欲恢复等）。可使肿瘤细胞对雄激素依赖时间延长，而对病变进展或生存时间无大的负面影响，更适于局限性病灶及经过治疗后局部复发者。

⑦根治性治疗后辅助内分泌治疗。对前列腺根治性切除术或根治性放疗后辅以内分泌治疗，目的是治疗切缘残余病灶、残余的阳性淋巴结、微小转移灶，提高长期存活率。

去势抵抗性前列腺癌的治疗

即使前列腺癌的治疗手段多样，但许多患者在经过一段时间的治疗后，疾病不可避免会发展到去势抵抗性前列腺癌的阶段。所谓去势抵抗性前列腺癌（CR一PC）即经过初次持续雄激素剥夺治疗（ADT）后疾病依然进展的前列腺癌。应同时具备以下条件：血清睾酮达去势水平（《50纳克/分升或《1.7纳摩尔/升），且间隔1周，连续3次PSA上升，较最低值升高50%以上。

（1）非转移性CRPC

①加用抗雄激素药物：在单去势治疗基础上联合抗雄激素药物。

②抗雄激素撤退治疗：对采用联合雄激素阻断治疗的患者，推荐抗雄激素撤退治疗。

③抗雄激素药物互换：对于初次内分泌治疗后恶化的前列腺癌患者，交替使用抗雄激素药物治疗。

④肾上腺雄激素合成抑制剂：如酮康唑、氨基苯乙哌啶酮、皮质激素（氢化可的松、强的松、地塞米松）。

⑤低剂量雄激素药物：如雌二醇、甲地孕酮等。

（2）未经化疗无症状或轻微症状但身体状况良好的转移性CRPC（mCRPC）

①醋酸阿比特龙：为CYP17抑制剂，对于大多数未经化疗的患者，可使PSA下降》50%。

②以多西他赛为基础的化疗方案。

（3）未经化疗有症状但身体状况良好的mCRPC

可采用多西他赛、醋酸阿比特龙联合泼尼松、酮康唑联合皮质激素、米托蒽醌或放射性核素治疗。

（4）未经化疗有症状且身体状况差的mCRPC

建议采用醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗。不能或不愿意接受者可给予酮康唑联合皮质激素或放射性核素治疗。有选择地使用多西他赛或米托蒽醌化疗。不建议进行免疫治疗。

（5）既往接受过多西他赛化疗但身体状况良好的mCRPC

采用醋酸阿比特龙联合泼尼松、卡巴他赛或MDV3100治疗。如果上述三种不能提供，可采用酮康唑联合皮质激素。之前对多西他赛化疗有反应的患者可重试多西他赛。

（6）既往接受过多西他赛化疗但身体状况差的mCRPC

主要采用姑息性治疗。对一些患者有选择性给予醋酸阿比特龙联合皮质激素、MDV3100、酮康唑联合皮质激素或放射性核素治疗。