高龄女性的备孕秘语

刘双萍 熊钰

国际妇产科联盟将分娩年龄≥35岁的妊娠定义为高龄妊娠，此时期的孕产妇称之为高龄孕产妇。每一位孕产妇都怀揣着一个完美妈妈的梦想，但是高龄孕产妇对于妊娠是有一定的影响的。高龄妇女不仅受孕率下降，而且妊娠后流产、胎儿畸形以及妊娠期并发症、合并症的发生风险都会增加。因此，高龄妊娠的孕妇需要产科医生提供更多的有关孕前评估、产科风险的信息，从而帮助高龄孕产妇平稳度过妊娠状态，拥有可爱宝宝，或做出更合理的生育决策。

高齡妇女的生育力

年龄的增加可以导致成功受孕的平均所需时间延长。受孕概率（即在1个月经周期中成功妊娠的概率）在30岁以后开始明显下降，数年后（约37岁）受孕概率下降速度更快。一项设计良好的大型研究报道称，对于平均生育年龄为19～26岁、27～34岁及35～39岁的女性，如果男性配偶同龄，则在最易受孕的月经周期日性交后，发生临床妊娠的概率分别约为50%、40%及30%。

高龄女性的生育力下降主要与卵巢功能降低、排卵功能障碍等相关。此外，高龄女性可能会罹患子宫内膜异位症、盆腔感染、子宫内膜息肉及平滑肌瘤、甲状腺功能减退等疾病，也会在一定程度上损伤生育力。生活方式因素也可能起作用，有资料显示，高龄女性的性交频率可能低于较年轻女性。

生育年龄35～40岁的女性，如在6个月无保护性生活后仍未怀孕，则应进行生育力评估，而40岁以上的女性应在妊娠前尽快进行评估。如女性有月经稀发或闭经、盆腔感染、盆腔手术、化疗、放疗或子宫内膜异位症等病史，也应在早于备孕6个月时就开始进行评估。

孕前评估

一般情况评估

1.既往史、生育史、家族史。针对患有慢性疾病的高龄孕产妇，评估病情是否平稳，药物是否影响妊娠，更换可能致畸的药物;同时，了解高龄妇女既往是否有复发性流产、死胎、死产、新生儿死亡、出生缺陷等;既往有分娩史的高龄妇女，应了解其既往妊娠的分娩方式、产时产后并发症及新生儿的情况。

2.体格检查。生命体征检查和身高体重等指标，计算其妊娠前体重指数（BMI），尽量将妊娠前BMI控制在18.5～23.9;对于血压高于130/80毫米汞柱的女性，建议心内科就诊排除高血压情况。

3.常规妇科检查。排除妇科疾病，必要时给予治疗。

4.辅助检查。子宫颈细胞学检查（1年内未查者）;心肺功能检查及评估。

遗传咨询

既往有遗传病家族史、畸形儿分娩史、夫妇之一有染色体异常的高龄妇女应进行妊娠前遗传咨询，以评估是否可以生育，或停止生育或妊娠后结合产前诊断结果决定是否继续妊娠等。评估妊娠后有无高危因素及适宜的产前检查方法。

1.胎儿畸形的筛查。妊娠中期是筛查胎儿染色体异常和结构畸形的重要时期，应严格地进行产前筛查及产前诊断。高龄孕妇首选侵入性产前诊断，应告知孕妇行侵入性产前诊断的必要性及存在0.5%～1.0%的流产、感染、羊水渗漏等风险。拒绝行侵入性产前诊断或有禁忌证的孕妇，可考虑行无创产前基因检测（NIPT），但应告知孕妇此方法的局限性。无创DNA针对单胎妊娠的21-三体综合征的检出率为99%，假阳性率0.1%。

2.B超筛查建议在妊娠20～24周进行，以除外胎儿结构异常及了解胎儿发育情况;必要时行MRI检查或胎儿染色体核型分析及基因检测。

妊娠前的健康教育

高龄妊娠在妊娠不同时期的风险不同，妊娠早期在自然流产、异位妊娠、染色体异常、基因异常、先天畸形等问题上风险更高。妊娠中晚期易发生高血压和糖尿病等合并症。产后高龄产妇恢复慢，患抑郁症的风险增加。妊娠前的健康教育可帮助高龄妇女充分了解风险并选择适宜的防治措施。

妊娠早期风险

自然流产自然流产率在妊娠10周后35岁以下、35～39岁和40岁及以上女性的分别为0.8%、1.5%和2.2%。自然流产的病因可能与染色体基因异常、先天畸形、母体合并症等因素相关，子宫和激素功能改变可能也起作用，绝大多数流产发生在妊娠6～14周。发生先兆流产时，需根据医生建议排除母胎因素。

异位妊娠年龄35岁及上者与较年轻女性相比，异位妊娠风险增加至4～8倍。异位妊娠的高危因素有多个性伴侣、盆腔感染和输卵管疾病等。异位妊娠是妊娠早期出现孕妇死亡和并发症的主要原因。确定妊娠后早期行超声检查排除异位妊娠。

染色体基因异常随着女性年龄的增加，非整倍体的风险稳定增加。最常见的非整倍体为常染色体三体。妊娠年龄35岁的单胎孕妇中，妊娠期发生染色体异常的风险为1：204，其中发生21-三体综合征的风险为1：385;妊娠年龄40岁的单胎孕妇中，妊娠期发生染色体异常的风险为1：63，其中发生21-三体综合征的风险为1：106。年龄大于35岁的单胎孕妇中，妊娠中期、妊娠晚期发生21-三体综合征的风险分别为1：280、1：384，妊娠中期、妊娠晚期发生非整倍体畸形的风险为分别为1：132、1：204。产前筛查主要包括早期NT检查、中期唐氏筛查、无创DNA、羊水穿刺、脐血穿刺等检查。无创DNA针对单胎妊娠的21-三体综合征的检出率为99%，假阳性率0.1%。因此针对年龄35～39岁的妊娠女性，如无其他高危因素，可行无创DNA进行染色体筛查;但年龄40岁及其以上的妊娠女性仍首选羊水穿刺排查胎儿染色体异常。在高龄孕妇中针对单基因疾病及表观遗传学事件的数据较少，已经报道了母方和父方高龄与后代孤独症谱系障碍风险间的关系。因此还是建议广大女性同胞，在合适的生育年龄妊娠。

先天畸形随产妇年龄增加，生育先天异常儿的风险也增加。其中非染色体异常的结构畸形风险也随产妇年龄增加而增加，尤其是心脏异常，似乎独立于非整倍性而随产妇年龄增加而增加。妊娠中期超声畸形筛查及胎儿心脏超声可帮助发现胎儿结构畸形，及时进行干预。

多胎妊娠年龄增加与双胎妊娠率增加有关，这与年龄较大的女性自然受孕双胞胎的风险较高以及辅助生殖技术使用较多有关。多胎妊娠的相关并发症较多和复杂，建议多胎妊娠的孕妇孕期定期到胎儿医学专科医生门诊随诊。

妊娠中晚期风险

高龄妇女妊娠过程中的高危因素较多，诸如多胎妊娠、产次多、内外科疾病等并发症，影响妊娠母胎安全。

内科和外科疾病（如癌症，心血管、腎、自身免疫性疾病，以及肥胖）的患病率随年龄增加而增加。因此，可预计35岁及以上女性的住院率、剖宫产率以及妊娠相关并发症的发生率均是对应的较年轻女性的2～3倍。妊娠期最常见的两种并发内科疾病为高血压和糖尿病，无论是既往存在的高血压/糖尿病，还是妊娠期发生的高血压/糖尿病，在高龄女性中风险均增加。在孕前常规检查中应注意血糖及血压情况的筛查，从而控制血压，在血压正常的情况下进行妊娠计划。

高血压是妊娠中最常见的内科疾病。年龄在35岁及以上的女性被诊断为慢性高血压的概率是30～34岁女性的2～4倍。普通产科人群中子痫前期的发病率为3%～4%，40岁以上女性中该发病率增加至5%～10%，而在50岁以上女性中则高达35%。

糖尿病的患病率随产妇年龄增加而增加。40岁及以上女性的既往糖尿病及妊娠期糖尿病的发生率增加至20～29岁女性的3～6倍。在普通产科人群中妊娠期糖尿病的发病率为3%，在40岁以上女性中该发病率升至7%～12%，而在50岁以上的女性中则升至20%。同时，妊娠结束后发生糖尿病的概率也增加。

胎盘问题（如胎盘早剥和前置胎盘）的患病率在高龄女性增加，其与经产、流产、宫腔操作等因素密切相关。40岁及以上初产妇与20～29岁的初产妇相比，前者出现前置胎盘的风险为后者的10倍。尽管绝对风险低（0.25%～0.03%），但对于产次多、流产次数多、宫腔操作增多的经产妇，相比初产妇发生胎盘粘连植人的风险明显增加。妊娠期应尽量避免不必要的宫腔操作。

围产期并发症

早产高龄产妇在低出生体重儿和早产率方面也有所增加，但高龄产妇早产的新生儿发生并发症的风险相比年轻女性的早产儿并发症并无增加。与20～24岁的女性相比，40岁及以上的女性早产风险达到2.3倍（95%CI1.6～3.4）。一项基于人群的队列研究纳人了被收入加拿大新生儿重症监护室的超过12000例孕期小于33周的新生儿，观察到无并发症的新生儿存活率有随产妇年龄增加而升高（校正0R1.047，95%CI1.001～1.095）的趋势。

胎儿死亡相比于较年轻女性，年龄较大的女性（≥35岁）出现死产的风险显著增加，其概率增加65%。死产的相对危险度随产妇年龄增加而增加（即40岁时的风险高于35岁），超过37周的妊娠死产风险增加最为显著。35岁以下、35～39岁以及40岁以上女性死产风险分别为每1000例持续妊娠3.73、6.41和8.65例。40岁及以上的女性在妊娠39周时的死产风险，同其在25岁左右时妊娠41周时的风险相同。因此，建议年龄≥40岁的高龄孕妇在妊娠39～40周终止妊娠。

新生儿死亡相对高龄产妇较高的死产风险，早产新生儿的死亡风险低于较年轻女性的早产新生儿。在上文提到的基于人群的队列研究中纳入了在NICUs住院的胎龄不足33周的新生儿，其死亡率随产妇年龄增加而逐渐降低（校正0R0.922，95%CI0.855-0.955）。

分娩方式的评估与时机高龄不是剖宫产的指征，尤其是40岁以下的孕妇，其阴道分娩的成功率及安全性与适龄初产妇无显著差异。对有强烈剖宫产术分娩意愿的高龄孕妇，可酌情放宽剖宫产术的指征。文献报道，高龄孕妇妊娠40周后发生胎死宫内的概率增高，建议年龄》40岁的高龄孕妇在妊娠39～40周终止妊娠。

不孕的治疗选择

对年龄相关的不孕不育积极的干预措施，包括控制性卵巢刺激联合宫腔内人工授精（IUI）、体外受精（IVF）、卵母细胞捐赠、试管婴儿等，可以帮助高龄女性圆妈妈梦。

小结

1.针对35～40岁女性，如在6个月无保护性生活后仍未怀孕，则应及时进行生育力的评估;40岁以上的女性应尽快进行评估。

2.对于估计分娩时年龄为35岁及以上的妊娠女性，建议进行针对胎儿非整倍体的产前诊断或筛查，并在妊娠中期进行详细的超声检查，以发现是否有明显的结构异常。

3.生育年龄推迟到35岁左右，会增加不孕和妊娠合并症、并发症的风险。高龄孕妇中，发生率增加的妊娠并发症包括异位妊娠、自然流产、胎儿染色体异常、某些先天异常、前置胎盘、妊娠期糖尿病、子痫前期和剖宫产等。这些并发症可能导致早产。围产期的死亡风险也有升高。

熊钰主任医师

复旦大学附属妇产科医院产前诊断和胎儿医学科副主任（主持工作），主任医师。美国费城儿童医院胎儿医学诊断和治疗中心、新加坡KK医院母胎医学诊治中心访问学者。中华医学会围产医学分会第八届委员会胎儿医学学组委员，中华医学会妊娠期高血压疾病学组青年委员，中华预防医学会妊娠期疾病与出生缺陷防控学组委员，中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会青年委员，中国医疗保健国际交流促进会妇产科分会母儿医学学组委员，上海市医学会围产医学分会委员兼青年委员会副主任委员，上海市医学会妇产科学分会青年委员会委员兼秘书，上海市医师协会母胎医学分会委员兼秘书。主要研究方向为妊娠高血压疾病的发病机制和病理生理机制，产前诊断技术及治疗。承担国家自然科学基金青年项目1项和上海市自然科学基金1项，作为主要完成人参与国家十五攻关项目1项和国家自然科学基金面上项目1项。发表学术论文20余篇，SCI收录9篇。《实用助产学》副主编，参编《胎儿学》（翻译）《实用妇产科学》《妇产科急症》《今日遗传咨询》等。