心肺运动试验在肥厚型心肌病诊治中的应用

2020-01-13胡小莹综述乔树宾审校

中国循环杂志 2020年7期

胡小莹综述，乔树宾审校

肥厚型心肌病（HCM）是最常见的一种遗传性心脏病，在人群中的发生率约为1/500。在无心脏异常负荷的情况下，影像学检查若可见室间隔≥15 mm的非对称性增厚即可诊断此病。左心室流出道压差（LVOTOG）≥30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）可诊断为流出道梗阻，在静息状态下约有20%～25%的患者为肥厚型梗阻性心肌病（HOCM）。静息状态下LVOTOG 正常的患者，若运动试验或药物负荷状态下LVOTOG＞30 mmHg,被称为隐匿性梗阻性HCM。HCM 患者可无症状或症状轻微，约有1/4 的患者可达到正常寿命[1]。但多数HCM 患者存在运动耐力及功能减低的表现，部分患者可出现心力衰竭、心律失常、晕厥，甚至猝死。因此，HCM 的治疗主要针对改善运动耐力、预防心力衰竭及猝死的发生。

心肺运动试验（CPX）是运动与气体代谢测试技术的结合，基于内呼吸与外呼吸耦联原理，通过肺通气、肺与血液O2和CO2交换（外呼吸）、O2和CO2通过血液转运、毛细血管与周围肌肉组织进行O2和CO2交换（内呼吸）四个过程完成。因此，CPX 是在运动状态下综合性评估患者心脏、肺部以及骨骼肌功能的无创检查方法[2]。既往CPX 主要用于评估慢性心力衰竭[3]、肺动脉高压[4]等患者的病情，评估心脏移植的指征[5]，指导心脏康复评估[6]，以及用于鉴别劳力性呼吸困难患者的病因[7]。十余年前，由于考虑HCM 患者行运动试验可能出现心律失常或血流动力学不稳定等风险，一般不建议行CPX 检查。但近年来的系列研究表明，HCM 患者行CPX 不仅安全，而且还有助于综合评估病情。2014年欧洲心脏病学会（ESC）HCM 管理指南及2012年欧洲心血管预防和康复学会/美国心脏协会（EACPR/AHA）发表的CPX在特殊人群临床应用的文件均对CPX 在HCM 患者中的应用做出了推荐[8-9]。不过在我国，CPX 尚未成为HCM 患者功能性评估的常用手段，本文旨在对CPX的检查方法及安全性、CPX 的常用参数以及HCM 中的应用做全面的综述。

1 心肺运动试验的检查方法和安全性

HCM 患者行CPX 时需有经验的医师陪同，操作人员需了解患者病情严重程度，尤其是心律失常的风险。室内平均温度21℃，检查房间内应备有除颤器及药物，并有急诊抢救通道。一般对HCM 患者采用负荷连续递增的踏车运动方案，递增的负荷为l0～15 W/min，转速60 转/min。开始3 min 患者保持静息至各项数据稳定，再进行3 min 无负荷热身运动，接着负荷连续递增，负荷递增的速率应因人而异，整个检查的时间持续8～12 min 为宜。直至疲劳或出现症状不能继续，卸载负荷逐渐停止运动。回心血量减少会使流出道梗阻加重，为了避免造成低血压或晕厥，应让患者在试验恢复阶段双腿继续无负荷踏车以保证足够的回心血量。

运动前记录静息时心率、血压、血氧饱和度，运动时检测心率、血压、心电监测、血氧饱和度，并记录每次呼吸的通气量、摄氧量（VO2）及CO2排出量等指标。运动试验结束后计算出峰值摄氧量（peakVO2）、无氧域（AT）等心肺运动指标。心电图及血压监测应至少持续到运动结束5 min 以上，若患者仍有症状或某些指标尚未回到基线水平，则监测需继续延长。患者出现以下情况需停止CPX：ST段抬高大于1 mm，收缩压下降超过10 mmHg，心绞痛，中枢神经系统症状，外周灌注不足体征，持续室性心律失常[10]。做到上述注意事项的情况下，CPX 中严重不良事件的发生率较低。Skalski 等[11]也对CPX 的安全性进行了评估，纳入5 060例各种病因导致的高危心脏病患者进行了CPX 检查，其严重不良事件发生率仅为0.16%。此项研究中包括了598例HCM 患者，其中HOCM 及隐匿性梗阻HCM患者分别占25.1%及14.9%，无严重不良事件发生。

2 心肺运动试验常用参数及其意义

peakVO2：最大摄氧量（VO2max）是指人体在极量运动时最大摄氧能力，也代表人体供氧能力的极限水平，当运动负荷增加，VO2不再增加而形成平台水平（10～30 s）。实际测试中，部分受试者不能维持功率继续增加而达到最大的运动状态，没有平台出现，这种情况通常以peakVO2代替VO2max。peakVO2反映人体最大的有氧代谢能力和运动耐力，是CPX 的核心指标。正常人身高、性别、年龄和体质量等均直接影响心肺运动氧代谢的测定指标，以此推算出个体达到的peakVO2预计值，而CPX 完成后的实测值占预计值百分数称作百分预计值（%预计值）[12]。正常值为大于80%预计值。

AT：AT 定义为机体在逐渐递增的运动当中，当VO2达到某一点，有氧代谢已不能满足运动肌肉的能量需求，于是动用无氧代谢以补充有氧代谢提供的能量不足。AT 为有氧代谢与无氧代谢的临界点，也称为乳酸代谢域值。一般以VO2及二氧化碳排出量（VCO2）曲线的交汇点作为AT。由于AT 对氧流入组织比较敏感并且相对不受患者是否努力、运动方式及运动时间的影响，因此常用于评估患者的心力衰竭严重程度、治疗效果及预后。

氧脉搏：氧脉搏不是直接测量的参数，而是VO2与心率的比值。一般认为运动早期心脏主要通过每搏输出量的增加使VO2增加，在运动后期主要靠心率的增加使VO2达到最大。正常人的氧脉搏曲线在运动的前2/3 阶段随心输出量增加而升高，之后趋于平坦[12]。对于HCM 患者，每搏输出量不能随运动而相应增加，心脏通过心率代偿性的增加满足肌细胞对氧的需求，因此，HCM 患者的氧脉搏曲线会提前变得平坦。有研究显示氧脉搏曲线越平坦早变，提示心肌病越严重[13-14]。

VO2变化与功率变化比值（△VO2/△WR）：△VO2/△WR，即每增加1 W 功率运动负荷，所增加氧耗量的指标，表明末梢运动肌肉氧的运送能力。HCM 患者的△VO2/△WR 通常正常或轻度减低，但当心输出量严重减低及合并周围肌肉灌注不足时，△VO2/△WR 曲线会变得较平坦[12]。而Belardinelli 等[15]的研究发现△VO2/△WR 曲线突然平坦是运动导致心肌缺血的特征性改变。

二氧化碳通气效率（VE/VCO2）：VE/VCO2为每分钟通气量（VE）与VCO2的比值，正常值小于30。VE/VCO2可在亚极量运动方案中获得，并且不受受试者主观因素影响。Jones 等[14]研究中显示有50%的HCM 患者VE/VCO2升高。多项对HCM 患者的研究均显示VE/VCO2升高是心力衰竭、心原性死亡、心脏移植等不良事件的独立危险因素[16-17]。

心脏变时性功能：通常用Astrand 公式（220-年龄）来评估运动中最大预测心率。心脏变时性功能不全定义为心率储备（最大心率-静息心率）/（220-年龄-静息时心率）小于80%。Efthimiadis等[18]和Magrì 等[19]的研究发现，约有50%的HCM患者存在变时性功能不全，而变时性功能不全与peakVO2密切相关，这些研究提示心率储备小于75%预计值或小于62 次/min 可准确预测peakVO2小于80%预计值。

血压反应：正常人的收缩压会随运动量增加而升高，血压反应异常包括运动中低血压反应和血压反应不足。低血压反应指运动初期收缩压短暂上升继之下降超过20 mmHg，或者运动后收缩压持续下降较基线收缩压下降大于20 mmHg。血压反应不足指整个运动过程中收缩压较基线升高小于20 mmHg。多项研究发现血压反应异常是HCM猝死的危险因素之一[20-22]。

3 心肺运动试验在肥厚型心肌病诊治中的应用

用于明确诊断：CPX 可用于鉴别HCM 和其他引起室间隔肥厚的生理性原因，比如运动员心肌肥厚。Sharma 等[13]的研究对同样左心室轻度肥厚的运动员和无症状HCM 患者行CPX 检查，结果显示运动员的peak VO2、AT 及氧脉搏均显著高于HCM 患者。Peak VO2＞50 ml/（kg·min）或超过预计值20%可鉴别运动员心脏和HCM。

用于评估运动功能受损严重程度及探究运动功能减低的原因：多数HCM 患者会出现运动能力降低。Sorajja 等[23]的研究纳入181例HCM 患者，NYHA 心功能Ⅰ级占51%，NYHA Ⅱ级占49%，结果显示65%的HCM 患者peakVO2小于80%，25%患者的peakVO2小于60%。HCM 患者运动功能减低的病理生理机制很复杂，包括左心室舒张功能减低、左心室流出道梗阻、变时性机能不全以及周围肌肉功能变化[24]等。

左心室舒张功能减低：HCM 患者运动能力受损主要是由于每搏输出量无法随运动负荷而增加，其中左心室舒张功能不全是首要原因。Lele 等[25]对46例HCM 的研究还发现运动能力和左心室充盈达峰时间呈反比。Finocchiaro 等[17]在一项样本更大的研究中证实了这一点，研究发现peakVO2的主要决定因素是峰值心脏指数，而后者与左心室舒张早期速度比值（E/E’）密切相关。

左心室流出道梗阻：左心室流出道梗阻不仅在减少运动中每搏输出量增加起关键作用，还会使二尖瓣反流加重、增加肺动脉压力[26]。另外，由于左心室流出道梗阻延长了收缩期而减少了舒张期左心室充盈时间，从而进一步加重左心室舒张功能不全[27]。

变时性机能不全：另一个与HCM 患者运动能力下降相关的因素是变时性机能不全[18]。由于窦房结电生理重构、β 受体功能及密度的改变、细胞内钙离子信号传导受损等原因，HCM 患者的运动时心率增加会发生钝化。

外周肌肉功能变化：随着心输出量和动静脉氧含量差（△avO2）的增加，VO2会逐渐增加。在运动中，△avO2取决于氧的运输和外周肌肉的摄取。一些HCM 患者由于某些基因的突变导致骨骼肌线粒体密度降低，也会使得外周肌肉对氧的摄取减少，继而导致peakVO2降低[14,26]。

评估治疗方案疗效，动态监测患者病情变化：杨京华等[28]应用CPX 对HCM 患者室间隔酒精消融前后进行评估，治疗后1～3 个月患者运动时间明显延长，混合静脉血氧分压（pVO2）及其占预计值百分比、氧脉搏、AT 也较治疗前有所增加，△VE/△VCO2较治疗前降低，NYHA 心功能分级、静息LVOTOG 下降。

评估预后并对肥厚型心肌病进行危险分层：Sorajja 等[23]对182例症状轻微的HOCM 患者进行了CPX、超声心动图等检查，主要终点为死亡或心功能恶化（NYHA 心功能分级大于Ⅲ级），随访（4.0±3.2）年，结果发现LVOTOG 和peakVO2是独立预后因素。Coats 等[16]对连续1 898例已行CPX 的HCM 患者进行了观察性单中心队列研究，平均随访5.6（2.6～8.9）年，结果发现peak VO2每升高1 ml/（kg·min），死亡或心脏移植风险降低21%（11%～26%）；AT 每升高1 ml/（kg·min），死亡或心脏移植风险减低29%。Finocchiaro 等[17]对156例HCM 患者进行了完整的临床评估，包括CPX、静息及负荷超声心动等检查，平均随访（27±11）个月，结果发现与复合终点预后相关的独立危险因素包括peakVO2＜80%预测值、VE/VCO2＞34 及左心房容积指数＞40 ml/m2。Masri 等[29]对1 005例行CPX 的HCM 患者进行了综合临床评估，其中858例（83%）HCM 患者LVOTOG ≥30 mmHg，随访（5.5±4.0）年，多元回归分析结果显示，peakVO2预测值、心率恢复、左心室射血分数、手术治疗以及心房颤动是预后的独立相关因素。Magri 等[30]对连续681例接受优化治疗的HCM 患者中位随访4.2年发现，左心房大小、左心室射血分数、最大LVOTOG 以及运动心脏功能（pVO2与收缩压乘积）是心力衰竭终点的独立相关因素，而HCM 猝死评分（HCM Risk-SCD Score）和运动心脏功能是猝死终点的独立相关因素。