棕色脂肪的分泌功能

徐跃洁，潘洁敏

上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科 上海市糖尿病研究所，上海 200233

哺乳动物主要有3种脂肪类型，分别是白色脂肪(white adipocyte tissue，WAT)，棕色脂肪(brown adipocyte tissue，BAT)和米色脂肪。WAT是一种储能的脂肪组织，BAT是一种耗能的脂肪组织。人体内WAT过度堆积可引起代谢功能紊乱从而导致相关疾病，包括肥胖、2型糖尿病、血脂异常和心血管疾病等。BAT激活可以增加能量消耗，具有潜在抵抗肥胖的能力。近来研究表明，BAT具有分泌功能，其分泌的因子能够提高机体代谢，改善肥胖及胰岛素抵抗，成为治疗或预防肥胖及相关代谢疾病的新靶标。BAT因子可以通过自分泌、旁分泌，以及复杂的内分泌网络动态参与细胞功能调节[1- 2]。例如，神经生长因子、血管生长因子等生物活性分子在产热激活时通过自分泌和旁分泌方式促进BAT的适应性重塑，即促进BAT的肥大和增生，血管形成和神经分布增加[3]。而白细胞介素(interleukin，IL)- 6、成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor- 21，FGF21)等则可进入血液循环，发挥对全身组织或器官的代谢调节作用，实现BAT降低血糖水平和胰岛素增敏的全身效应，包括下丘脑、胰腺、肝脏、骨骼肌、肾脏和免疫系统等[4- 5]。本文总结了BAT独立于产热，通过分泌BAT因子与自身、全身器官和组织对话的实验室证据，列举了几种典型的BAT因子，讨论其在代谢信号传导和机体稳态中的潜在作用。

具有典型内分泌作用的BAT因子

FGF21FGF21能有效促进多种组织(肝脏、心脏、脂肪组织、胰腺，神经系统)葡萄糖的利用，静脉输注FGF21可以校正小鼠肥胖和改善人体的代谢稳态[6]。在基础条件下，肝脏是机体FGF21的主要来源，然而在某些条件下，BAT也可以表达和分泌大量的FGF21进入循环[5]。例如，长时间的冷暴露明显增加小鼠BAT中FGF21mRNA的表达，而其在肝脏中的表达降低。动静脉血流分析显示，来自活化BAT的FGF21可以进入循环并引起其血浆水平升高[5]。同时，研究人员在人体中也观察到冷暴露导致的血浆FGF21水平增加[7]。这些观察都提示BAT可以分泌FGF21进入血液。已知FGF21对葡萄糖和脂质代谢发挥多效作用，尤其是在饥饿期间可以促进肝脏的脂肪酸β-氧化和糖异生。此外，研究表明FGF21可以启动BAT细胞产热基因程序，促进WAT褐变[8- 9]。而且，FGF21能够穿过血脑屏障，作用于中枢神经系统，兴奋交感神经元，提高肝脏胰岛素敏感性和代谢率，促进BAT产热[10]。可见，BAT分泌的FGF21是一种影响机体能量代谢的重要分子信号。

IL- 6IL- 6是体内多种组织或细胞产生的细胞因子，包括脂肪组织、骨骼肌细胞及免疫细胞等。除了在炎症反应中的促炎作用外，IL- 6还对葡萄糖代谢和能量平衡发挥着多效性作用。一方面，IL- 6可使内脏脂肪释放游离脂肪酸，促进肝脏胰岛素抵抗和脂肪变。另一方面，IL- 6增加脂肪细胞的瘦素释放，诱导胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP)- 1的分泌，进而使胰岛素水平增加[11- 12]。冷暴露或者去甲肾上腺素活化的BAT中，IL- 6的mRNA水平可以上升40倍。IL- 6-/-小鼠来源的BAT移植实验表明，IL- 6是BAT改善系统葡萄糖稳态和胰岛素敏感性的关键介质[13]。与对照组相比，实验小鼠体内的FGF21偏低，提示IL- 6是FGF21的上游因子。而且，近年研究发现IL- 6也可以通过自分泌和旁分泌方式发挥作用。在脂肪组织中，IL- 6诱导IL- 4受体的表达，从而提高M2巨噬细胞对IL- 4的敏感性，达到M2巨噬细胞活化的效果[14]。活化的M2型巨噬细胞可以通过分泌儿茶酚胺使BAT产热激活，底物消耗增加。

神经调节蛋白4神经调节蛋白4(neuregulin- 4，NRG4)属于细胞外配体的表面生长因子家族。研究发现，NRG4在BAT中表达最为丰富，在肾上腺素能受体激活时进一步增加[15]。然而，NRG4-/-小鼠与野生型小鼠的耐寒能力无明显差别。这表明，尽管NRG4在BAT中有丰富的表达，但它与BAT产热没有直接关系。另一方面，动物实验发现肥胖小鼠的BAT表达NRG4水平降低。人群调查亦显示，血清NRG4水平高低与非酒精性脂肪肝的严重程度呈负相关[16]。Cai等[17]采用ELISA法检测了1212例肥胖成人的血清NRG4含量，结果显示，成年肥胖受试者的血清NRG4水平较正常成人低。使用NRG4基因敲除和过表达小鼠的实验证实了NRG4信号通路对于肥胖的意义。NRG4缺乏加剧了老鼠体内饮食诱导的肥胖和代谢紊乱，而在脂肪组织中过表达NRG4则能增加能量消耗并增强全身葡萄糖代谢[18]。机制层面上，NRG4在BAT中合成后经蛋白酶水解，胞外活性蛋白片段经血液循环到达肝脏，可以通过结合并激活受体酪氨酸激酶ErbB3和ErbB4，导致肝脏中的STAT5磷酸化，从而减弱了响应于LXR/SREBP1c途径的诱导的脂质合成[15]。此外，在小鼠空腹水平，NRG4也可以通过激活肝脏脂肪酸氧化和生酮作用发挥作用[18]。综上，BAT分泌的NRG4可作用于肝脏参与机体糖脂代谢的调节，在维护机体能量代谢平衡中发挥着重要作用。

肌肉生长抑制素骨骼肌和BAT是人体利用产热维持体温和能量平衡的两大重要器官，两者具有共同的祖细胞。Kong等[19]研究发现，BAT组织IRF4通过控制肌肉生长抑制素(myostatin，MSTN)的表达和分泌调控骨骼肌功能。转录因子IRF4是脂肪细胞发育的调节因子，也是BAT线粒体生物合成和产热的关键因子[20]。BAT中IRF4敲除小鼠的运动能力较对照组明显下降，镜下可见股外侧肌出现组织学及超微结构的病理改变，血清MSTN增加。而IRF4在BAT中过表达小鼠则表现出血清MSTN水平下降，运动能力增加。综上，MSTN参与BAT组织调控骨骼肌功能这一发现，丰富了此前发现的鸢尾素介导的脂肪组织和肌肉之间相互对话的机制[21- 22]。

具有典型自分泌和旁分泌作用的BAT因子

血管内皮生长因子-α血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)-α广泛分泌于各个组织中，其中VEGF-α和VEGF-β在BAT高表达。寒冷刺激通过兴奋β-肾上腺素能通路显著提高VEGF-α在BAT中的表达水平。BAT分泌的VEGF-α主要以自分泌和旁分泌方式发挥作用。它可以刺激血管内皮细胞的增殖从而促进BAT血管形成，增加血液灌注以适应BAT的产热激活[23]。动物实验表明，在慢性冷暴露期间，VEGF-α在小鼠BAT特异性过表达可以增加BAT血管分布密度并上调解偶联蛋白1(uncoupling protein 1，UCP1)水平，继而增加产热[24]。相反，在小鼠的脂肪组织中敲除VEGF-α基因会导致脂肪组织血管减少从而抑制BAT的产热功能[3]。此外，VEGF-α还可以靶向BAT细胞本身，如BAT中VEGF-α基因缺失会破坏线粒体呼吸功能[3]。机制上，有学者通过在脂肪组织瞬时过表达VEGF-α，发现交感神经系统被激活，从而使脂肪组织中的脂解和褐变增加[25]。与VEGF-α相似，VEGF-β也可以通过刺激内皮细胞增殖和脂肪酸摄取对脂肪组织发挥局部作用[26]。

骨形成蛋白骨形成蛋白(bone morphogenesis protein，BMP)是胞外信号蛋白转化生长因子β超家族的成员，几种BMP成员都可以参与脂肪细胞分化和能量消耗的调节。在脂肪组织中，BMP7主要由基质血管细胞产生。Tseng等[27]研究发现，BMP7可以增强BAT细胞分化过程中UCP1基因表达和线粒体生成，促进间充质干细胞向BAT细胞谱系分化以及骨骼肌和皮下WAT棕色化。而BMP4在前脂肪细胞分化期间由前脂肪细胞诱导和分泌。动物实验表明，BMP4基因过表达增加了能量消耗并且保护小鼠免受饮食诱导的肥胖，而BMP4敲除小鼠产生了更严重胰岛素抵抗[28]。此外，成熟BAT细胞可以分泌BMP8b，且它的表达在冷暴露或高脂饮食条件下增加[29]。BMP8b通过促进BAT组织交感神经支配和血管分布来提高BAT对交感神经介导产热激活的敏感性。此外有学者指出，BMP8b可以穿过血脑屏障作用于下丘脑腹内侧核，引发交感神经介导的BAT和WAT的产热激活，调节能量消耗[30]。

S100b蛋白随着转录组学、蛋白组学等技术逐渐完善，越来越多的BAT因子被识别，如靶向交感神经末梢的S100b。Zeng等[31]对BAT细胞进行全转录组分析发现了1个全新的基因Clstn3b，该基因在BAT组织选择性高表达。Clstn3b基因敲除小鼠表现出耐寒能力下降、体质量增加、脂肪沉积增加、BAT氧化代谢下降和糖耐量异常等系列症状。Clstn3b位于BAT细胞的内质网膜，作为伴侣蛋白，帮助和引导缺乏信号肽的S100b蛋白分泌。S100b则是交感神经支配脂肪组织的必需因子，可以促进脂肪库中交感神经元的神经突向外生长。综上，Clstn3b介导的S100b蛋白分泌，是BAT细胞和交感神经元之间的新型沟通机制。

脂肪因子在糖脂代谢疾病中的作用

BAT组织作为葡萄糖和脂质的代谢池，不仅能响应产热诱导并释放多种BAT因子以配合UCP1介导的解偶联呼吸，而且一些BAT分泌因子可直接作用于外周组织改善肥胖及胰岛素抵抗。这些分泌因子作用于BAT本身和其他组织(心脏、肝脏、骨骼肌、中枢神经系统等)，以促进高能量消耗的系统适应。正如以上提及，VEGF-α作用于血管，NRG4、S100b作用于神经，IL- 6作用于免疫细胞来调节BAT组织的产热适应性重塑，而MSTN作用于骨骼肌，FGF21、NRG4共同作用于肝脏，FGF21、BMP8b和IL- 6作用于中枢神经系统来促进整体代谢稳态。

总结与展望

尽管人体中BAT的含量微乎其微，BAT活跃程度与全身代谢状态密切相关。BAT不仅是热量生产者，也是一种活跃的分泌组织，释放BAT因子，发挥局部和全身作用。在产热过程中，这些分泌因子可参与协调代谢的各个方面，并在脂肪组织(自分泌和旁分泌)和其他外周组织(内分泌)发挥代谢作用。目前，使用β-肾上腺素能受体激动剂来增加人体BAT质量和活性的治疗方面由于其不良反应而受到重大挑战，BAT因子作为代谢疗法的新工具，其潜力是显而易见的。在未来几年，经典BAT细胞与米色脂肪细胞的分泌模式是否相同以及实验室啮齿动物模型BAT因子的可用信息在多大程度上适用于人类等问题值得进一步研究。