食物过敏与肠道屏障功能障碍的研究概况

赵晨勋 童 英 罗 苑 张光云 段小花 徐文立 陈 普

云南中医药大学/云南省傣医药与彝医药重点实验室，云南 昆明 650500

近年来，受环境恶化、饮食结构改变、转基因食品、食品添加剂等多种因素的影响，食品过敏率不断攀升，食品安全问题已受到广泛关注。据流行病学调查显示，食物过敏在人群中的发生率为2%～4%，在婴幼儿中为5%～8%，且呈明显上升趋势[1]。由此可见，食物过敏已不是个人的健康问题，而是一个严重的公共卫生问题。目前我国临床上还没有彻底的脱敏治疗方法，大多采用避免接触病原体的方法来预防食物过敏，国外采用食物脱敏疗法来对症支持治疗，但这种治疗方法也存在着诱发严重过敏症状的可能[2]。有报道称，食物过敏引发的疾病与肠道屏障功能障碍有着密切关系[3]。因此，笔者通过中国知网数据库、万方数据库，以食物过敏，肠道屏障功能为检索关键词，检索时间范围为1998年至2019年。以“食物与肠道屏障功能之间的相互作用”为导向，分析食物过敏的机制，论述食物过敏与肠道屏障功能障碍的关系，以期通过保护和修缮肠道屏障来治疗食物过敏，为相关研究和临床治疗食物过敏患者提供参考。

1 食物过敏的病因及机制

食物过敏作为过敏性疾病的一种，是指人们在进食某种食物之后，机体对其产生异常免疫反应，进而对人体正常生理机能产生不良影响的现象。过敏后的症状主要集中在皮肤、消化系统和呼吸系统，轻者出现荨麻疹、特应性皮炎、呕吐、腹泻、胃食管反流、喘息等，并且当再次接触变应原时，过敏症状可再次出现，严重者可能引发一系列的并发症，出现虚脱、过敏性休克等，威胁到生命。

1.1 病因 据调查显示，引起过敏的食物比较多见的有海鲜、牛奶、鸡蛋、酒类、肉类、蘑菇等[4]，同时，食品添加剂、色素、转基因食品等也可能致敏，当然，排除可食入的过敏原之外，推测食物过敏还与遗传、体质、种族、地域环境等因素有关[5]。

1.2 机制 根据食物过敏的免疫反应特点，将其进一步分为：IgE介导型食物过敏，非IgE介导型食物过敏以及二者混合介导型食物过敏[6]。

1.2.1 IgE介导型食物过敏 IgE介导型食物过敏反应(属I型变态反应)作为主要机制，目前对其研究最为广泛：食物变应原通过呼吸道吸入或者消化道进入易感者体内之后，变应原会诱导产生特异性IgE，与存在于肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞等细胞上具有亲和力的受体相结合，此时机体处于致敏阶段。当再次接触变应原后,变态反应就会被激发，随之与致敏肥大细胞、嗜碱粒细胞表面的IgE抗体特异性结合，使其脱颗粒，释放出组胺、5-羟色胺等大量生物活性介质，并作用于效应组织和器官[7-8]， 引发的症状会在数分钟至1 h之内出现，因此，也称之为速发型超敏反应[9]。目前临床诊断IgE型食物过敏可以采用皮肤试验、血常规、血清过敏原特异性IgE(sIgE)测定、斑贴试验、分泌物嗜酸性粒细胞检查等，还有被称为“金标准”的双盲安慰剂对照激发试验[10]，但这些方法尚有需要改进、完善的地方，比如双盲安慰剂对照激发试验，虽然是食物过敏诊断的金标准，但因该方法具有严重过敏反应的风险，且程序复杂，故而该方法一般只能在少数条件完备的过敏诊断中心使用。同理，临床上治疗IgE型食物过敏的方法也有很多，药物治疗主要包括：抗组胺药物、酮替芬、皮质激素、肾上腺素等[11]，但大多数食物过敏是无法根治的，且部分病人也存在着药敏反应，会加重自身的过敏症状。除了药物治疗之外，回避致敏食物可能是预防和治疗食物过敏的最佳方法。由此可见，治疗食物过敏的方法虽多，但彻底根治的方法仍需进一步研究。

1.2.2 非IgE介导型食物过敏 非IgE介导型食物过敏因在Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型变态反应中均可涉及其反应机制，且食物变应原可以是一种，也可以是多种，故具有病因复杂、临床表现各异的特点，而且非IgE介导型食物过敏所要求的食物量比IgE介导型的大，因此，虽然消化系统的过敏反应往往是以非IgE介导型为主，但过敏症状发生、发展缓慢，一般在机体再次受抗原刺激后的24～72 h，甚至1～2周内出现炎症反应，故而不能及时为临床研究提供依据和参考。

根据目前细胞的研究水平来看，一般认为非IgE介导型食物过敏反应与T细胞和嗜酸粒细胞及其相关细胞因子的作用有关，效应T细胞与相应食物抗原作用后引起单个核细胞浸润和组织细胞损伤，而T细胞活化后释放出大量细胞因子和趋化因子，导致嗜酸性粒细胞等浸润，故而在诊断非IgE介导型食物过敏的组织活检中，可发现血清中的嗜酸性粒细胞增高，当细胞超过标准范围就会打坏肠道内的动态平衡，从而引起组织和器官的损伤。和IgE介导型食物过敏相比，非IgE介导型的诊断方式单一，主要依靠病史、临床表现、食物回避和食物激发试验，且患者在提供病史时具有一定的主观性，因此临床上对于非IgE介导型食物过敏极易误诊，会耽误治疗，加重病情[12]。总而言之，对于非IgE介导型食物过敏，因自身的非特异性、病因的复杂性、症状的迟发性以及临床研究的或缺，目前对其具体的免疫反应机制尚不明确，因此对于非IgE介导型食物过敏仍需要进行多方位、多角度的探讨和研究。

1.2.3 二者混合介导型食物过敏 混合介导型食物过敏的食管、胃或小肠壁常伴有嗜酸性粒细胞的浸润，外周血中的嗜酸性粒细胞增多，症状主要体现在皮肤和消化系统上，会引发特应性皮炎、嗜酸性粒细胞食管炎、嗜酸粒细胞胃肠炎、嗜酸性粒细胞结肠炎。混合介导型食物过敏通常是由多种食物变应原共同作用导致的，目前临床对于混合型食物过敏的机制研究较少，还有待进一步探讨。

在食物过敏机制的研究基础上，动物实验证明，食物过敏与肠道屏障功能障碍有着很大的关系[13]，因此很多人认为保护好肠道就相当于保住了自己的健康。

2 肠道屏障

2.1 肠道及其屏障功能 作为人体重要消化器官的肠道，位于消化道的中下部分，是消化道中最长的一部分，也是功能最重要的一部分，它不仅是消化器官，更是人体吸收营养物质最重要、最关键的器官，人体所需的各种营养物质中有99%是经肠道吸收进入的；当然，除此之外，肠道也是人体最大的细菌和毒素储藏室，人体产生的废物和吸收的毒素，80%经肠道过滤排出[14]。从中医的角度看，小肠为受盛之官，化物出焉，主受盛化物、泌别清浊、小肠主液；大肠为传导之官，变化出焉，主传化糟粕、大肠主津。由此可见，肠道在机体的整个运作中扮演着传递者、吸收者和清理者的角色，发挥着重要的屏障功能。

肠道屏障作为一个有机整体，由机械屏障、化学屏障、免疫屏障和生物屏障共同构成，其中机械屏障在肠道中发挥的作用最为重要。正常情况下，机械屏障由肠粘膜上皮细胞、细胞间紧密连接而成，能有效抵挡肠腔内的大分子物质进入肠壁，阻止有害物质透过肠粘膜进入血液。而化学屏障由肠道内分泌的消化酶、溶解酶、粘液等构成，对肠粘膜有润滑作用，可以灭活病原微生物，有效保护肠粘膜，防止肠粘膜受到物理损伤。免疫屏障由肠粘膜淋巴组织和肠道内浆细胞分泌型抗体构成，对粘膜表面的抗原具有摄取、处理和呈递的作用，可以防止细菌、毒素附着在肠粘膜上。生物屏障为肠内正常寄生菌群，如厌氧菌、需氧菌及兼性厌氧菌，是先天的防护屏障，具有定植性、繁殖性和排他性，主要是维持肠道中的菌群平衡，可有效抵抗外来细菌和毒素侵入和定植，增强人体免疫，同时也具有营养的作用[15-16]。四大屏障，多效防护，有效防止肠内的有害物质进入其他组织器官，使机体处于正常的运行状态[17]。可见，肠道作为人体的清道夫，四大屏障就像四张过滤网，功能就像防火墙，使机体的内环境处于稳定的动态平衡中，为人体各组织器官的正常运作提供了保障。

2.2 肠道屏障功能障碍 肠道屏障并不是牢不可破的，而是处于不断的破损和修复之中。当肠道屏障损伤时，四大屏障均会受影响。机械屏障受损时，肠粘膜上皮细胞以及上皮细胞间的紧密连接部分会被破坏，导致肠粘膜的通透性增高、肠道上皮细胞损害、细菌易位等，外来细菌、毒素通过破损的屏障进入组织、器官和血液，会引起机体功能紊乱，严重时会导致多器官功能衰竭，且因肠道屏障功能损伤，无法完全对细菌和毒素进行过滤和清理，使外来细菌和毒素过度繁殖并进入无菌组织，打破肠内的动态平衡，触发全身炎症应答综合征、多器官功能障碍综合征甚至多系统器官衰竭，在原发病的基础上，可加重病情，使之恶化，甚至危及生命，给机体造成不可逆的后果[18-19]。

从中医的角度看，强调“肠胃为市，无物不受，无物不入”，也就是说当肠道屏障功能障碍时，脾胃最先受到影响，脾胃被称为后天之本，气血生化之源。当肠道屏障功能受到损伤时，邪气易随气血进入人体，使正气不足或者正气虚而不甚，而气为血之帅，血为气之母，正气不足，生血生津、行血行津的功能就差，血液和津液供不应求，不能濡养关节、脏腑，就会引起全身的气机紊乱，这也提现了中医的“整体观念”[20]。除此之外，当肠道出现问题时，其他的脏腑也会受到影响，比如肺，肺与大肠相表里，当肠道功能受损时，除了自身脏腑表现的症状以外，患者可能会出现皮肤瘙痒、粗糙、口干口臭等现象[21]，由此可见，肠道屏障功能障碍对人体的影响十分严重。

3 食物过敏与肠道屏障功能障碍

3.1 食物与肠道屏障功能 肠道作为控制食物或者微生物进入人体的第一道屏障，在食物以机械性消化方式进入食道、传入胃，随之以食靡的形式进入十二指肠后，便开始发挥作用，即对食物进行再次过滤和消化，食物在小肠内受到胰液、胆汁和小肠液的共同作用，精微部分被小肠吸收，过滤出的糟粕经大肠燥化形成粪便，经肛门排出体外[22]。在此过程中，肠道一直在发挥屏障的功能，即过滤吸收食物的精微物质，传导隔离糟粕部分。

3.2 食物过敏与肠道屏障功能障碍 正常状态下，食物在经肠道消化的过程中，也在调节着肠道内细胞的增殖、分化和代谢，但一旦食物作为变应原进入人体，其成分将会引发免疫变态反应。由此，关于食物过敏的发病机制引起了关注。

3.2.1 食物过敏与肠道屏障功能障碍的关系 食物作为变应原进入人体时，会给肠道带来一定程度的损伤。据早期临床报道，食物过敏的患者虽然发病机制不尽相同, 但共同特征是肠道通透性的增加，这就意味着进入人体无菌组织、器官的大分子物质也会相应增加，细菌和毒素更易于附着在肠粘膜上，进而大量增殖，打破肠道内长期维持的动态平衡，使肠道屏障功能受损。在肠道通透性增加的形势下，大量的细菌、毒素等物质还可诱导大量无害抗原的非特异性反应，反作用于肠粘膜，再次加重肠道通透性，从而导致多种食物过敏的发生[23]。除了临床研究，早期动物实验也表明，当机体对食物抗原发生不适合的免疫变态反应时，会出现小肠粘膜绒毛水肿、炎性细胞浸润明显的现象，通过对照实验，研究者推测这种现象可能是因为在机体对抗原产生变态反应时，肥大细胞分泌大量组织胺，作用于血管壁，从而增加血管的通透性，进一步加剧肠粘膜对大分子的通透性，使大分子物质更加方便地攻击肠道屏障，使其受到损害，这种损害在食物过敏的早期就会出现[24-25]。另有研究显示，肠道屏障功能受损越严重，食物过敏的临床表现也越严重[26]。正常情况下, 门静脉会吸收肠道细菌代谢后产生的内毒素, 随后被黏附于肝窦的库普弗细胞清除[27]，但当肠粘膜受损，出现缺血、坏死和屏障障碍时，细菌释放出来的内毒素就不能被清除，这部分内毒素与未完全代谢的细菌随血液到达各器官组织，开始新一轮的攻击。近期通过动物对照实验也发现，当肠道屏障收到损害时，上皮细胞的通透性就会增加，肠道的屏障功能减弱，细菌和毒素大量增殖，随后大规模地进入无菌的组织和器官中，并随血液运至全身，加剧机体对食物抗原的Th2机化，进而加重食物过敏[28]。

综上，食物过敏与肠道屏障功能障碍可形成恶性循环，双方在彼此的作用下，环周不休。由此可见，根据双方的作用机制，通过调节肠道屏障功能对治疗食物过敏患者具有十分重要的意义。

3.2.2 通过调节肠道屏障功能达到治疗食物过敏 目前临床上通过改善肠道微生态环境来减少炎症介质的释放，调节肠道菌群的比例，调节Th细胞亚群平衡等方式来维护肠道屏障，以此来减轻食物过敏的症状[29]。除此之外，还有研究表明，补充短链脂肪酸、氨基酸、谷氨酰胺、精氨酸、锌等可以在一定程度上改变肠道菌群，抑制病原菌的生长，有效减少细菌易位，起到修护、牢固肠道屏障功能的作用[30]。益生菌也可以起到保护肠道屏障的作用，益生菌可以通过多种机制来抑制病原菌增殖[31-32]，缓和肠道内正常菌群与有害细菌和毒素之间“势均力敌”的现象，以此缓解因食物引发的过敏症状。对于食物过敏，中医也做出了相应研究，比如可用益气通腑法[33]、加味大承气汤[34]等来治疗肠道屏障功能障碍。

4 小结

综上所述，肠道屏障功能障碍可加重食物过敏的症状，因此，改善肠道屏障功能，降低因损伤导致的肠粘膜高通透性，维持肠道内的动态平衡无疑是治疗食物过敏最好的方法之一。虽然近年对食物过敏与肠道屏障功能障碍的机制和治疗研究较之前深入，但至今人们对二者之间的相互作用以及如何通过修护肠道屏障功能来治疗食物过敏仍缺乏全面具体的认识，这仍是今后临床的研究重点。