艾滋病肠道菌群的临床研究进展※

杨 俊,裴金燕,臧静愉,李鹏宇,郭会军

(1.河南中医药大学,河南 郑州450046;2.河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州450000)

获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是感染人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起的一种严重的感染性疾病,免疫系统的破坏为其主要临床表现。目前高效抗逆转录病毒疗法(HAART疗法)是该病最有效的治疗方式,极大增加了AIDS患者的生存时间,使AIDS也成为类似于糖尿病、高血压病等带病存活数十年的慢性病中的一种。但慢性胃肠道疾病、肺部感染、肿瘤等AIDS相关并发症仍然威胁着HIV感染者的生活与健康。研究发现,这些并发症的出现可能与肠道菌群紊乱有关[1],使AIDS患者的肠道菌群成为临床研究关注的热点。

AIDS是严重危害人类健康和生命的重大传染性疾病,具有很强的传染性,研究发现其传播途径有性传播、血液传播、母婴传播。当前全球已有百万余人病死于AIDS及其相关并发症,是中国法定传染病报告死亡人数最高的病种,并且仍具有明显的上升趋势。据中国疾病预防控制中心统计,HIV感染者主要分布在云南、四川、广西、新疆和广东等地区[2]。肠道菌群指存在于人体肠道内的正常微生物,数量众多,种类丰富,功能作用强,参与食物的分解、消化、吸收,合成人体所需的能量物质并储存,同时具有促进排除有害物质、避免病原体侵害、增强免疫等功能,因此,肠道菌群对人体的正常生命活动及疾病的发生发展有重要的影响[3]。研究表明,AIDS与肠道菌群有密不可分的联系[4-5]。本文试从中西医干预下肠道菌群的变化及利用肠道菌群治疗AIDS方面展开论述。

1 西医关于肠道菌群的研究

人体肠道内寄生着10万亿个细菌,它们的动态平衡与人体的正常生命活动息息相关。肠道菌群紊乱可引起多种疾病的发生,促进病情的发展。肠道内的细菌大致可以分为有益菌、有害菌、中性菌3类。有益菌又称益生菌,主要是各种双歧杆菌、乳酸杆菌等,可以合成身体所需的各种维生素,促进胃肠道蠕动,参与饮食物的消化,抑制致病菌群的生长,分解有害物质等,是人体健康不可缺少的要素。有害菌一般指会产生有害物质,或者影响免疫系统功能的细菌,一旦数量失控、大量生长,则会引发多种疾病,危害人体健康。中性菌即具有双重作用的细菌,如大肠杆菌、肠球菌等,在正常情况下对健康有益,一旦增殖失控,或从肠道转移至身体其他部位,即可能引发许多问题。三者相辅相成,共同维持肠内环境的动态平衡。

临床中很多疾病的发生发展与肠道菌群失衡密切相关。实验研究发现,FORANK F菌、肠杆菌水平与脑卒中严重程度呈正相关,缺血性脑卒中的发生与肠道微生物的改变有关[6]。有研究通过评估617名动脉硬化女性的颈动脉波动速度,了解女性肠道微生物分类的相关性,发现肠道微生物的多样性与女性动脉硬化程度成反比[7]。研究发现,肝脏某些疾病的发生发展与肠道菌群平衡失调密切相关,肝硬化患者存在肠道微生态失衡及肠道细菌代谢紊乱的现象,而肠道菌群紊乱、细菌异位也是引起肠源性内毒素血症、自发性腹膜炎、肝性脑病的重要诱因[8]。有学者通过比较2型糖尿病和健康人群的肠道菌群发现,二者的肠道菌群不仅细菌的数量不同,细菌的种类也有明显区别,2型糖尿病患者的肠道菌群数量及种类明显多于健康人[9]。有学者通过随机对照试验发现,可以通过干预肠道微生物的组成,调节日本女性的肥胖与心理问题[10]。此外,也有大量关于肠道菌群与抑郁症、呼吸系统、结肠息肉、消化道癌症等疾病相关性的研究,表明肠道菌群与疾病的发生发展关系密切[11-14]。

HIV病毒侵入人体后,以CD＋4T细胞为靶器官,通过改变细胞膜的通透性,大量复制,从而破坏免疫系统,增加其他各种机会性感染的概率。而胃肠道是CD＋4T淋巴细胞寄生的主要场所,CD＋4T淋巴细胞被破坏,会导致肠黏膜屏障的缺损,使寄生于肠道的菌群移位、增殖,引发其他炎症相关的并发症,并且加重感染,最终导致死亡。关于AIDS肠道菌群的临床研究发现,HAART疗法可抑制HIV病毒的增殖,延长AIDS患者的生存时间,改善其生活质量,但因肠道黏膜屏障未能修复,细菌移位,感染率并未下降,故目前对于AIDS的治疗,也可能通过深入研究肠道菌群的变化而实现[15-16]。研究发现,益生菌可以明显改善HIV感染者的肠道菌群紊乱情况,尤其是未经HAART治疗的患者[17]。有学者通过比较感染HIV的儿童与健康儿童肠道微生物群发现,HAART可以帮助已感染HIV儿童肠道微生物的丰度恢复或接近于健康人[18]。闫梦雅等[19]通过研究经HAART治疗后的AIDS患者肠道菌群中的总菌群、拟杆菌属、大肠杆菌发现,免疫重建不良的患者存在明显的肠道菌群紊乱,肠道微生物的定植抗力显著下降。

2 中医关于肠道菌群的研究

中医作为传统医学,具有悠久的历史,其理论核心为辨证论治,对疾病证候的准确把握是治疗的关键,望闻问切为其实现的主要途径。相对于西医,中国传统医学的主观性较强,缺乏相对客观的指标,目前寻找客观指标以支撑中医疾病证候的划分,成为中医发展走向现代化、国际化的重要一步。实现中医证候客观化是目前中医基础和临床研究的难点、重点,而肠道菌群的相关研究可能会成为中医辨证客观化得以实现的重要突破点。不同疾病及证型的患者肠道中的微生物在种类和数量上也存在明显的差异[20]。

2.1 中医药通过对肠道菌群种类与数量的影响达到对疾病的治疗作用 付雯[21]通过构建肠道菌群失调合并过敏性哮喘模型,通过观察大鼠TLRs/NF-κB信号传导通路及利用肠道菌群的16Sr DNA分析技术,探索肠道菌群和过敏性哮喘的关系,以验证中医基础理论之“肺与大肠相表里”的客观性、实在性。杨德爽等[22]采用健脾益肺法改善肠道菌群失调治疗儿童孤独症1例,实现了中医理论向西医肠道菌群-脑轴理论的靠拢。邵铁娟等[23]利用16Sr RNA技术发现,脾虚湿阻型痛风患者的肠道微生物的种类减少,特别是有益菌数量降低,验证了“脾虚湿困”的主要病理基础是肠道菌群的紊乱。李丹丹等[24]采用四磨汤对脾虚便秘模型小鼠灌胃,其胃肠道中的大肠杆菌、乳酸菌、双歧杆菌等肠道有益菌的数量明显增多,有害菌的数量明显减少,从而得出四磨汤在一定程度上可调节肠道菌群的生态平衡,促进小鼠的消化。

2.2 以肠道菌群为主要成分的中药进入体内通过新的代谢发挥治疗作用 赵双等[25]采用取类比象的方法,通过使用化瘀通阳方中的五灵脂治疗溃疡性结肠炎的实验发现,可以利用复齿鼯鼠的干燥粪便——五灵脂,影响肠黏膜的基因表达和免疫功能的改变等,实现了对患者肠道内环境的调整与改善,从而达到了治疗溃疡性结肠炎的效果。吴璐等[26]利用高通量测序技术研究蚕沙对湿阻中焦证大鼠肠道菌群的影响,发现蚕沙具有减少湿热中阻型大鼠肠道中炎症细胞的数量、改善肠黏膜的腺体结构、减轻炎症反应等作用。夜明砂来自多种蝙蝠的干燥粪便,富含尿素、尿酸、胆甾醇及少量维生素A等成分,可清肝明目、散瘀消积,应用于多种眼科疾病,《本草求真》中有将夜明砂视为“治疗盲障翳之圣药”的记载[27]。五灵脂、蚕沙、夜明砂等均为典型的粪便类中药,均含有大量的微生物,可能通过其特有的细菌代谢产物发挥平衡肠道菌群的作用。

2.3 中医有关肠道菌群与AIDS的研究 近年来采用中医药治疗AIDS,极大提高了经HAART治疗后的AIDS患者生活质量,经过多年的临床及实验研究,中医对AIDS病的发生发展、病机演变规律有了相对全面的认识,中医药治疗AIDS理论已逐步得到完善,制定了较为合理有效的AIDS中医辨证施治的诊疗体系,包括中医证型的划分、辨证方药的运用、中医外治及针灸的联合使用和心理疏导等。随着肠道菌群与多种疾病的关联性成为临床的研究热点,中国传统医学试通过对中医药干预AIDS后的肠道菌群的变化研究,验证中医药辨证论治的客观性,并且为AIDS的治疗寻找新的突破点。蓝怡等[28]对16 625例患者进行中医证候分析发现,不同感染途径、不同周期的HIV/AIDS常见证候类型分布存在差异,但仍以肺脾气虚证为主。李静茹等[29]从脾论治AIDS,发现益气健脾药可有效纠正肠道菌群紊乱,促进肠道内有益菌的生长,抑制有害菌的生长,说明从脾论治在AIDS的中医药治疗过程中发挥着不可或缺的作用。杨小平等[30]在泻痢康与西医传统疗法治疗AIDS相关慢性腹泻的对照研究中发现,泻痢康能调节肠道微生态平衡,提高肠道免疫水平,改善患者临床症状,有助于AIDS患者肠道黏膜屏障的重建。中医药健脾益气代表方益艾康,已应用于临床10余年,主要由人参、黄芪、麸炒白术、茯苓、当归、川芎、白芍、黄芩等组成,具有健脾益气、养血解毒的功效。临床研究证实,益艾康胶囊可以改善AIDS患者临床症状、体征,提高生活质量,降低AIDS患者机会性感染发生率,增加CD＋4T淋巴细胞数量,稳定病毒载量等[31]。研究发现,益艾康胶囊联合HAART疗法可明显减轻抗病毒药物的不良反应,降低各种机会性感染的发病率,提高AIDS患者的生活质量[32]。但中医治疗AIDS的疗效评价主观性较强,尚缺乏客观指标的支撑,是目前中医药治疗艾滋病努力的方向。随着肠道菌群与各种疾病的相关性得到广泛关注,也使肠道菌群成为中医药治疗AIDS疗效评定的一个重要实验室指标,期望通过中医药对AIDS患者肠道菌群的干预研究,找到AIDS治疗的新窗口。

3 总结与展望

AIDS自1981年由美国同性恋人群中发现及报道以来,其死亡的人数在世界范围内每年呈递增趋势。目前西医治疗采用的HAART疗法,虽然延长了AIDS患者的生存年限,但因免疫重建不良,各种机会性感染也愈发严重。随着肠道菌群在各种疾病发生发展过程中的重要作用被不断地揭示,利用AIDS肠道菌群治疗AIDS及其各种相关并发症,成为临床研究者的一个新发现[33]。中医药治疗AIDS及其相关并发症的研究也在不断完善,并且在临床上取得了显著的疗效,但仍缺乏客观的验证指标,笔者通过数据搜索发现,通过肠道菌群的研究评价中医药治疗AIDS及其并发症的疗效的文献相对缺乏。通过研究AIDS患者肠道微生物的改变,验证中医药治疗AIDS的临床疗效,从而建立基于肠道菌群为主要干预手段治疗AIDS的新方法,也是充分利用中医药,实现中医药现代化的重要一步。