脊髓电刺激治疗神经病理性疼痛的应用进展

谢亚辰，杨晓秋

重庆医科大学附属第一医院疼痛科，重庆市400016

脊髓电刺激(spinal cord stimulation,SCS)是一种利用电脉冲信号刺激脊髓神经治疗疾病的方法。1965 年，Melzack 等[1]提出门控理论，阐述人体感知和调控疼痛的相关机制，提出电刺激是抑制疼痛生理性传递的一个重要方法。依托于这一理论产生的SCS 技术随后被迅速运用于临床治疗中。1967 年，Shealy等[2]首次采用切除椎板在硬膜外腔内植入双极电极，通过刺激脊髓背柱的方法成功缓解癌痛。其后又出现经皮植入式SCS等技术，SCS被更多地用于神经病理性疼痛(neuropathic pain,NP)的治疗中[3]。

目前SCS 主要用于治疗NP[4]、外周血管疾病[5]、顽固性心绞痛[6]、帕金森病[7]等，也可用于改善中枢性运动障碍患者的运动功能[8]，促进脊髓损伤后神经恢复[9]，缓解脊髓损伤后疼痛[10]以及对炎性介质进行免疫调节[11]，尤其适用于罹患此类疾病的患者接受常规治疗无法达到理想效果，或因药物和手术副作用无法耐受的情况。

本文综述SCS、治疗NP 效果和机制及刺激技术进展，为临床合理运用此项技术提供参考。

1 SCS治疗NP的机制

NP 是指由感觉神经系统的疾病或损伤引起的疼痛，全球约有7%～10%的人口受到NP 的困扰[12]。Torrance 等[13]发现，女性、40 岁及以上、失业、受教育程度低等特征都是NP 的高危因素。NP 的机制包括伤害性神经的异位电活动、外周和中枢敏化、抑制性调节受损、小胶质细胞的病理性激活等[14]。SCS治疗NP 的神经生物学机制尚不完全明确，主要有以下几种观点。

1.1 干扰疼痛传导通路

动物模型中发现一个调节疼痛的背柱-脑干-脊髓环路，提示植入电极于硬膜外腔电刺激脊髓可能减少脊髓丘脑束对疼痛的传导或重塑传入感觉，中断中枢对疼痛的感知[15]。神经影像学研究表明[16]，SCS 主要通过调节疼痛上行传导通路，干扰扣带回、外侧感觉丘脑核、前额叶皮层和中枢后回的电活动和代谢活动发挥作用。

1.2 激活阿片通道

Sato 等[17]发现，拮抗不同阿片受体可抑制不同频率SCS 的镇痛效果；提示阿片受体与SCS 的镇痛机制相关，推测4 Hz SCS 通过激活μ-受体产生镇痛作用，而60 Hz SCS 通过激活δ-受体产生镇痛作用。

1.3 刺激蓝斑系统

Song 等[18]发现在大鼠模型中，SCS 通过蓝斑-中脑导水管周围灰质区域-延髓头端腹内侧区(rostral ventromedial medulla,RVM)环刺激RVM 实现对下行疼痛的控制。SCS 能增加RVM中抗伤害性的类OFF细胞和类5-羟色胺细胞的释放，而不影响RVM 中促伤害性类OFF 细胞，通过激活这些起始或中继于RVM的下行抑制信号产生镇痛的作用。

1.4 调节γ-氨基丁酸能(γ-aminobutyric acid ergic,GABAergic)系统

Zhang 等[19]发现GABAergic 机制可以调节SCS 介导的神经元反应，鞘内应用GABA-α受体拮抗剂双琥珀酰胆碱能够刺激SCS 介导的兴奋产生，起到镇痛作用，而鞘内应用GABA-β 受体拮抗剂CGP 35348能抑制SCS的镇痛效果。推测SCS通过调节GABAergic系统从而控制感觉神经元投射的活性和SCS介导的神经元反应。

2 SCS治疗NP的临床应用

单纯使用抗惊厥、抗抑郁等药物治疗NP 的效果并不十分理想，疼痛缓解率较低且副作用较多[20]。患者长期处于疼痛带来的痛苦中，SCS 是治疗NP 的有效且安全的方法之一。Tanei等[21]发现，SCS 治疗7 d 即可缓解NP 患者疼痛，多数患者疗效能维持1 年及以上。Moens 等[22]发现，因疼痛失业的患者在接受SCS 治疗后，重返工作岗位的可能增加。Eldabe 等[23]发现，SCS 安全性良好，大部分并发症可以通过移除SCS 装置来解决，极少危及患者生命。因此临床上已将SCS 应用于各类NP的治疗并获得较好疗效。

2.1 带状疱疹后神经痛(post-herpetic neuralgia,PHN)

PHN 在带状疱疹患者中发病率约为5%～30%，其中30%～50%病程超过1 年，部分患者由于长期慢性疼痛得不到有效治疗，产生抑郁甚至自杀倾向；SCS 和皮下周围神经刺激被认为是治疗PHN的最后手段[24]。

Kurklinsky 等[25]发现，部分接受永久植入式SCS 治疗的患者疼痛长期缓解，短时程SCS 治疗亦可缓解疼痛。Wang 等[26]发现，短时程SCS 在治疗后初期即可减轻PHN 患者的疼痛，改善焦虑与抑郁情绪及睡眠质量。

目前PHN 患者接受SCS 治疗后疼痛缓解情况在各项研究中有较大差距，这可能与病程及并发症不同有关。Iseki等[27]发现，早期使用SCS 治疗可以更好地缓解PHN 患者疼痛，且疼痛缓解持续时间更长。同时，SCS 治疗的成本效益优于钙离子通道调节剂、三环类抗抑郁药、阿片类药物等常规药物治疗。因此，对于PHN 患者，特别是对于那些药物治疗无法良好缓解疼痛的患者来说，SCS治疗是一个较好的选择。

2.2 腰椎术后疼痛综合征(failed back surgery syndrome,FBSS)

在腰椎手术治疗后仍然存在持续腰腿疼痛的情况被称为FBSS。国外报道FBSS的发病率为10%～40%[28]。腰椎术后疼痛降低患者术后活动意愿，引起消极情绪，影响患者手术及术后康复效果[29]。

Remacle等[30]发现，SCS 治疗可缓解FBSS 患者疼痛，植入永久性脉冲发射器(internal pulse generator,IPG)36 个月内，腰背痛、睡眠质量及日常活动受限均显著改善，且使用止痛药辅助镇痛的患者也较前减少。Nissen 等[31]也发现，SCS 治疗可缓解FBSS 患者疼痛，且部分患者可维持长达6 年。Lad 等[32]发现，接受SCS 治疗的FBSS 患者90 d 内并发症发生率和平均住院费用均明显低于再次接受手术的患者。Farber[28]等发现，尽管SCS装置的植入会使患者短期费用增加，但长期总费用明显低于接受药物治疗的FBSS患者。

2.3 幻肢痛

幻肢痛被认为是一种NP，其产生机制可能与周围和/或中枢神经系统的异常有关。自1969年开始，SCS已成为治疗幻肢痛的一种方法。

Lee 等[33]发现，马尾神经电刺激可缓解右下肢膝上截肢术后患者幻肢痛，可维持至进行永久性IPG 植入后5 个月内，且所需镇痛药物剂量较前降低。De Caridi等[34]也发现SCS 治疗可缓解幻肢痛，所需阿片类药物剂量较治疗前下降。McAuley等[35]也有类似发现，且长期与短期疼痛缓解无差异。

SCS 可以有效降低幻肢痛患者的疼痛感，改善患者日常生活质量，同时减少镇痛药物的使用，是治疗幻肢痛的可行方案[36]。同时，针对不同部位的幻肢痛，可以选择不同的SCS 靶点以提高治疗效果。

2.4 痛性糖尿病神经病变(painful diabetic neuropathy,PDN)

糖尿病是一种常见的慢性病，PDN被认为是糖尿病最具致残性、医疗花费最高的并发症，且每3 个糖尿病患者中就有1个可能会出现PDN[37]。de Vos 等[38]发现，SCS 显著减轻PDN 患者疼痛，改善生活质量。van Beek 等[39]也证实这一结果。Duarte 等[37]发现，SCS 治疗的PDN 患者疼痛缓解程度和生活质量改善均优于药物治疗。

2.5 头面部神经痛

高位颈段和颈髓-延髓交界(cervical-medullary junction,CMJ)区可能是SCS 治疗的新靶点，可以用于治疗头面部疼痛[40-41]。

Chivukula 等[42]发现，接受颈段或CMJ 区SCS 治疗后，头面部神经痛患者疼痛缓解。大部分患者表示SCS治疗使生活质量和日常生活得到改善，并且愿意再次接受手术治疗以缓解疼痛。Tomycz 等[43]也证实这一结果。Velásquez 等[44]发现，高位颈段SCS可缓解三叉神经痛患者疼痛。

尽管目前针对高位颈段和CMJ 区行SCS 治疗的研究及临床应用仍较少，但现有研究已证实其为治疗头面部疼痛的有效靶点，在临床治疗中可被作为一种合理而有效的选择。

2.6 阴部神经痛(pudendal neuralgia,PN)

PN 是一种由炎症、压迫或阴部神经卡压引起的NP，主要的治疗方法包括物理治疗、药物镇痛、神经阻滞，阴部神经减压术等。

Buffenoir 等[45]发现，接受脊髓圆锥SCS 治疗的难治性PN患者最大疼痛和/或平均疼痛减少，每日可保持坐位时间较治疗前增加，效果可长期维持，且并发症少且较轻微。提示脊髓圆锥是SCS治疗PN安全有效的新靶点，但目前有关报道较少，其治疗效果及安全性有待进一步探讨。

3 SCS技术进展

由于传统的SCS在临床应用中仍存在部分患者镇痛效果不佳，治疗区麻木、感觉异常等问题，近年来涌现出高频脊髓电刺激(high-frequency spinal cord stimulation,HF-SCS)、爆发式SCS、背根神经节电刺激(dorsal root ganglion stimulation,DRGS)等新技术，取得一定的疗效，减少了不良反应。

3.1 HF-SCS

HF-SCS为低振幅和高频率的电刺激。HF-SCS最常用的频率为10 kHz(HF10-SCS)，但10 kHz并不是HF-SCS唯一有效的频率，其机制尚不明确[46]。与传统SCS 不同，HF-SCS 不产生与患者疼痛区域重叠的异常感觉[47]。

van Buyten等[48]发现，HF-SCS治疗可缓解腰骶痛，且植入永久性IPG 后Oswestry 残疾评分和睡眠质量均有显著改善，所需镇痛药物剂量也显著减少。Russo等[49]发现，HF10-SCS 治疗可缓解慢性腰背痛、腿痛和颈肩痛；对于曾接受过SCS 和/或周围神经刺激治疗而无效的患者有一定效果。与传统SCS 相比，接受HF10-SCS 治疗的背部及腿部疼痛患者所需吗啡剂量更低，疼痛缓解效果更显著且持续时间更长，患者更愿意选择HF-SCS[42,50-51]。

由此可见，HF10-SCS 对于接受传统SCS 治疗无效的难治性疼痛患者群体是一种可行的替代治疗方案。

3.2 爆发式SCS

爆发式SCS 的常用模式是每秒40 次成组电刺激，每组电刺激包括5 个500 Hz 的单峰刺激，单峰脉宽和间距均为1 ms[52]。与HF-SCS 相似，爆发式SCS 缓解疼痛的同时也不产生异常感觉。de Ridder 等[53]发现，HF10-SCS 和爆发SCS 都是调节背柱-内侧丘系疼痛通路，可能是类似的神经刺激方式。Kinfe 等[54]发现，爆发式SCS 可以有效缓解FBSS 患者疼痛，并改善睡眠质量，缓解抑郁状态。

3.3 DRGS

背根神经节中包含人体所有的初级感觉神经元，这些神经元受到损伤后由于基因调节改变异常放电是NP 产生的一个重要机制。DRGS 可以降低神经元的兴奋性，直接作用并修复背根神经节中的病理性神经元，从而达到镇痛的效果[55]。DRGS具有高度的可控性和选择性，可以有选择地定位到疼痛区域(如足部)并缓解该区域的疼痛。Liem 等[56]发现，对于足部疼痛患者，传统SCS 镇痛效果非常有限，接受DRGS 治疗后显著缓解。

Hunter 等[57]发现，接受过多项有创治疗(包括SCS)但效果不佳的难治性慢性盆腔疼痛患者，在进行双侧L1、S2水平的DRGS 治疗后，盆腔疼痛都有明显改善，并且阿片类药物使用剂量减少。

新的SCS 电刺激模式在NP 的治疗中表现出良好的效果，特别是针对一些传统SCS治疗效果不佳的疾病。因而不同模式的SCS作用机制及临床应用也成为当前SCS研究的新热点。

4 小结

SCS 治疗在多学科专业领域多种疾病的治疗中已获得广泛运用。SCS 治疗可明显缓解NP 患者疼痛，改善生活质量。更多新靶点及电刺激模式的出现为SCS 治疗NP 提供更多的思路与选择。进一步明确SCS的作用机制、继续开发电刺激新模式及寻找刺激靶点、改进IPG 调试方法，可以使SCS 获得更大的发展及临床运用。