手性药物拆分技术研究

王红磊，许 坤

（安徽德信佳生物医药有限公司，安徽阜阳 236600）

手性分子在化学中普遍存在，在生命体内代谢过程中起到了重要的作用，人体中的氨基酸、糖、多肽等都含有手性基团，手性现象可谓无处不在。手性药物作为医药行业最前沿的技术领域，近年来备受科研工作者的关注。2001年的诺贝尔化学奖授予了美国化学家诺尔斯博士、沙普利斯教授和日本化学家野依良治教授，以表彰他们在手性催化合成方面的突出贡献。手性分子像人的左手和右手的关系一样，极度相似，但是又存在差异性，化学上将一对手性分子称之为对映异构体。对于手性药物而言，一个异构体呈现出良好的药效，另一个对应异构体可能没有任何药效，也有可能存在毒副作用，因此，在手性药物中，手性合成和手性拆分技术对于整个手性药物的发展和人类生命健康而言至关重要[1]。

目前，手性药物的制备主要通过以下三种基本方法[2]：①手性源合成法，该方法是以天然存在的手性物质为起始原料进行手性药物的合成，比如，天然存在的L-苹果酸，L-酒石酸等物质，该类物质可以从天然产物中进行提取得到；②不对称合成法，该方法是在不具有手性基团的分子上通过化学合成法进行手性基团的构建，目前应用最多的方法是手性氧化和手性还原，比如双键的手性环氧化合成，酮的手性不对称还原得到手性醇等；③消旋体拆分法，该方法是将手性拆分试剂加入消旋体药物中，通过手性拆分试剂和手性药物成盐的方法将消旋体进行分离的方法，该拆分方法操作简单，工业化程度高，具备较高的拆分效率和较高的经济效益。本文重点对手性拆分在药物拆分方面的技术进行探讨。

1 结晶拆分法

结晶拆分法是一种传统的拆分方法，该方法是利用消旋体在溶剂中不同的物理化学性质进行结晶分离的方法，这是一种机械法分离消旋体的方法，一般对映体在结晶过程中晶体会表现出明显的区别，容易分离。本方法不需要加入手性拆分试剂和手性诱导试剂，是手性拆分技术中重要的一种拆分方法。结晶拆分法具有较高的经济效益，在药物合成方面也有广泛的应用，但是，结晶拆分法对对映体的物理化学性质有较高的要求，并不是每个药物都能采用该方法进行拆分，并且通过该方法拆分的手性物质的手性纯度低，需要多次结晶才能达到药物质量标准。

2 化学拆分法

化学拆分法是目前应用最广泛的拆分方法，该方法是利用手性拆分试剂与消旋体进行化学反应，生成的产物在溶剂中存在不同的物理化学性质而进行分离。该方法主要利用的是化学成盐法拆分，如果消旋体中含有碱性基团，就需要加入手性酸类拆分试剂，比如手性樟脑磺酸、手性苹果酸、手性酒石酸、手性扁桃酸、手性柠檬酸、手性对羟基苯甘氨酸等，如果消旋体中含有酸性基团，就需要加入手性碱类拆分剂，比如手性马钱子碱、手性麻黄碱、手性苯乙胺等。例如治疗抑郁症药物氨氯地平中存在一个手性基团，目前该药物主要通过拆分消旋体氨氯地平碱得到手性氨氯地平，通过加入手性酒石酸与氨氯地平碱成盐，由于手性酒石酸与其中一个手性对映体成盐后在溶剂中不溶或者溶解度很小，另一个手性对映体与手性酒石酸成盐后在溶剂中具有较好的溶解度，然后进行固液分离，达到手性拆分的目的。目前，该方法在工业上具有极为广泛的应用，拆分成本低，操作简便，具备工业化生产的条件，并且拆分效果好，手性纯度较高。

3 动力学拆分

动力学拆分法是将一对对映体在手性诱导剂作用下，进行对映体消旋生成非对映体的过程，得到单一的手性物质。该方法的原理是手性诱导拆分剂与对映体进行反应，利用反应动力学上的差异性，手性诱导拆分剂首先与其中一个对映体反应，构型翻转得到对映体，从而得到单一的手性物质。该方法的技术难度较大，手性诱导试剂筛选较为困难，理论上该方法收率100%，原子利用率100%，但是受反应底物和手性拆分剂的影响，很难达到理想收率。该方法的核心技术是利用化学法和生物酶催化法进行的底物原位消旋技术，化学法主要是利用金属钌作为催化剂，金属与底物的配位反应，过渡金属与底物进行的络合反应，进行原位消旋，定向生成手性物质，这种金属化学动力学拆分法已经取得了较好的拆分效果，但是目前在工业上手性药物的拆分方面并没有广泛应用。

4 生物酶法拆分技术

生物酶拆分是一种近些年发展起来的一种新型拆分技术，目前也有较为成熟的生物酶发酵合成药物的技术和拆分技 术[3]，慢粒白血病药物伊马替尼目前可以采用生物酶催化发酵技术直接得到高化学纯度和光学纯度的产品。生物酶拆分技术是利用生物酶活性中心中不对称的结构，这种不对称的结构能特异性地识别消旋体，这种生物酶识别对映体后能诱导底物进行原位消旋，特异性地生成单一手性产物。这种生物酶拆分技术主要应用在天然手性氨基酸方面，并且对手性氨基酸具有较高的收率和立体选择性，尤其是人体必需的20中氨基酸的手性动力学拆分效果非常好，目前，多数天然手性氨基酸的合成主要是由生物酶催化合，并在工业生产和药物合成中有着极为广泛的应用，而且，由于生物酶无毒、无害、无污染，属于环境友好型手性拆分剂，随着生物医药行业的不断发展，生物酶在手性药物合成和拆分中起着越来越重要的作用。

5 生物膜拆分技术

生物膜拆分技术是利用生物膜上的载体对消旋体进行选择性渗透实现的，消旋体在渗透压或者外力作用下通过渗透膜，渗透膜上的载体能对消旋体进行特异性选择，将其中一个对映体透过生物膜，从而达到手性拆分的效果。生物膜一般分为选择性吸附膜和选择性扩散膜，选择性扩散膜不具有手性载体，主要是利用其高度不对称的空间结构实现对手性物质的区分和拆分，而吸附膜上镶嵌着手性载体，能对消旋体进行手性物质的识别和拆分，选择性地通过膜从而达到拆分的目的。例如，DNA是一种双螺旋结构，具有高度不对称的空间结构，可以拆分手性物质，尤其是对氨基酸的拆分效果最好。

6 其他拆分技术

近年来，随着科研工作者对手性药物拆分技术的不断研究，开发出了多种新型拆分技术，例如分子印迹技术[4]，该技术是将各种生物大分子从凝胶转移到一种固定基质上的过程；高效液相色谱拆分法是利用制备液相，采用手性柱进行消旋体的拆分；萃取拆分技术是利用手性试剂将外消旋化合物的两个对映体选择性地从一个液相萃取到另一个与之不相溶的液相中，且要求两互相接触的液相至少有一相要有旋光性。这些新型拆分技术也取得了一定的突破，目前也有成功的案例，但是到工业化生产应用还存在较大的距离。

7 结语

综上所述，手性拆分技术在药物合成中应用广泛，对传统手性药物拆分的方法进行了论述，结晶拆分法和化学拆分法在手性药物拆分中占据重要比例，生物酶拆分技术是一种新型的手性拆分技术，经过多年的发展已经成为一种重要的拆分方法。生物膜拆分、分子印迹拆分技术、萃取拆分技术和高效液相色谱拆分等新型拆分技术发展，为将来手性药物的拆分提供了更好的方法。