原料药起始物料在药品注册中的实践与改进

2020-01-12孙小杰

化工设计通讯 2020年7期

孙小杰

（江苏恩华药业股份有限公司，江苏徐州 221000）

自人用药注册技术要求国际协商会议颁布《原料药开发与制造》（化学实体与生物技术/生物制品实体）指导原则以来，人用药注册技术要求国际协商会议地区在选择起始原料上，逐渐形成一致意见。但比起世界其他各国，我国在起始物料选择方面有很多突出问题。

起始物料的选择、起始物料的质量控制这两方面都是在原料药开发中占据非常重要的地位。药品监管从起始物料开始，注册申报原料药同样从起始物料开始以及《药品生产质量管理规范》要求的实施也是以起始物料为开端。我国的监管部门，把原料药的生产作为重点关注对象，但对于原料药起始物料的环节，监管却没那么严格。为了规范我国原料药的生产，也为了提升原料药的生产质量，有关部门应该制定详细的原料药起始物料的选择规则。本文以合成原料药生产工艺起始物料选择在化学药品注册中产生的问题进行分析，目的在于提出意见，从而推进提升药品质量。

1 起始物料选择环节

人用药注册技术要求国际协商会议规定，生产原料药的原料、生产原料药的中间体和生产过程中的任意一种原料药这三种形式都被定义为原料药起始物料。原料药起始物料作为原料药的一个主要结构片段，其组合成为该原料药的结构，无论购买还是自己制作均能够获得。原料药起始物料非常重要的特点就是化学特性稳定和结构稳定。原料药是生产的第一环节，对于合成工艺，该点为原料起始物料进入工艺的那一点。《药品生产质量管理规范》定义：这些中间体或者原料药生产步骤中，人用药注册技术要求国际协商会议对原料药生产质量统一管理规定，原料药生产过程中应用不仅包括在化学制造上，而且还包括在原料药起始物料的生产中。同时该质量管理规范也对中间体生产、中间体分离和中间体精制和原料药起始物料工艺和原料药起始包装做了新规定。

2 世界其他国家对起始物料选择的基本规定

2.1 美国方面

参照美国食品药品监督管理局的关于起始物料选择的制造规则和相关文件。总结了以下几个方面的特点：

（1）生产原料药最重要一环一定是起始物料的选择。

（2）生产工厂的地址一定是要包含在申报材料中，如果地址与制造地址相同，则不需重新申报，若不相同则需要重新申报。

（3）从《化学文献》中一定能够查到物料的详细情况。同时对于起始物料的杂质和起始料杂质在生产过程中的转化物，它占据原料药的比例不能超过0.1%。

（4）结构过于复杂的起始物料不能够被应用，因为过于复杂的结构容易引起变异。

2.2 欧盟方面

根据欧洲药品管理局和欧洲药品质量管理局共同发布有关的技术文件，从中可以找到几个基本的特点。

（1）起始物料在原料药的结构中占据重要位置，因此起始物料的结构与原料药的结构不能雷同。

（2）对起始物料的化学检测、化学检验必须完整且充分。

（3）已经批准的质量标准和起始物料的质量标准一定要完全统一。

（4）同美国食品药品监督管理局的规定一样，起始物料的生产地址一定要具有一致性。若变更需重新申报，同时还要严格按照《药品生产质量管理规范》申报文件的规定进行合法生产。

2.3 人用药注册技术要求国际协商会议对起始物料选择的方面

放行原料、拒收原料药和放行中间体、拒收中间体，这四种情况都是生产企业应当在实际操作过程中控制的范围。生产企业应该形成一个系统，在这个系统中包含所有的放行原料药、拒收原料药、放行中间体、拒收中间体以及材料的包装、标签材料的选取等。在原料药达到销售标准出厂以前，彻底审查所有的生产记录。对于整个生产流程和实验过程都要详细记录，务必保证没有一丝偏差，有偏差必调查。同时对所有影响原料药质量和中间体质量的因素及时进行解决，保证委托生产的企业能够生产出符合要求的中间体或者是原料药。若中间体或原料药发生结构或任何其他方面的变更，务必及时上报审核。质量投诉也是很大程度需要关注的方向，为确保万无一失，必须充分审核验证方案和验证报告。只有其方案和报告完全符合规定，才对其进行批准。对所有应用的物料都要做充分的检验，对所有应用的设备，涉及核心的一切都要进行充分的检验。保证从头到尾所有的数据的真实性，生产合格原料药、排除不符合标准的原料药起始物料和中间体、防止原料药失效，以及防止不利于原料药储存的条件。

2.4 国内方面

我国对起始物料的选择有以下几个方面的特点。

（1）认定起始物料是原料药的重要组成结构。

（2）对起始物料的杂质要进行全方位多层次的控制。通过采用各种各样的方法来降低杂质的含量。从而使原料药的质量得以大幅提升。

（3）原料药的生产规模比较庞大，所以起始物料的供应商也要具有足够规模，稳定的供应为原料药的生产打基础。

（4）供应商在提供起始物料时应当遵守和符合要求的原料药厂，符合要求的药品工艺，符合要求的药品控制。如若做调整，应当及时进行申报。

3 我国起始物料选择的意见和提高措施

3.1 监管起始物料质量的选择

原料药的质量高低取决于起始物料的质量高低。应当设置一个专门的部门，这个部门应该是不和生产部门混同的，职责是保证出厂质量，控制生产质量。组织形式不同和规模不同，这个部门的形式和规模也要不同。组织规模越大，这个部门的组织规模也要同此相对应越大。组织形式多种多样，那么这个部门的形式也要多样化。生产工艺和控制审核，验证变更控制设备确认批件的审核批放行，法规符合性审计工艺偏差超标处理投诉调查，应当明确地分配给一个或多个人员和职能部门。如果质量部门已经批准了相关的质量标准和质量检测方法，那么对于符合要求的仅限于企业内部使用的原料药和中间体来说。由生产部放行是可以接受的，对于中间体在企业控制范围外的使用，必须由指定的质量部门人员放行。

3.2 建立起始物料选择的记录

质量应当是涉及参与生产过程的所有人员的责任，且管理者应当将质量责任赋予适当的组织进行管理。每一家生产企业首先都应该设立记录规则，对每一个参与生产的管理人员和实际操作的生产人员都进行相对应的质量管理措施。任何与生产质量相对应的过程，都要通过文件的形式保留下来。质量管理体系应当规范整体的生产过程，规范生产原料来源，从而保证原料要达到质量要求和达成出厂的纯度要求。若在原料药生产过程中出现质量问题应当有记录可追寻，寻根问源找到核心关键的原因所在，任何在出场过程中产生的偏差都必须被记录下来，根据现象找到原因。对实际偏差的原因进行调查解释，从而保证整体的质量。只有当质量部门对出厂以前的中间体或原料药检测合格后，才能够将中间体和原料药出厂销售，否则任何中间体或者原料药都不能够出厂。倘若质量部门已经授权将原料药或者是中间体转移到生产企业能够控制的范围内，也应该将其转移到专门设置的监管部门。