以毒攻毒

王煦

煤气中毒：CO是元凶

提起CO2（二氧化碳），大家可能会想起温室效应，低碳减排等词语，也知道CO2 是我们日常呼吸代谢的产物，但提起CO，大家的了解可能就不如CO2那么深入了。CO是一种无色、无臭、无刺激性的气体，汽车尾气、煤气发生炉及所有含碳物质（包括家庭用煤炉）的不完全燃烧都会产生CO。

我们常常听说的煤气中毒，就和CO有关。煤气中毒就是在通风不良的情况下，家庭用煤炉（比如液化罐和燃气灶）不完全燃烧，产生CO，CO被人吸入，造成组织窒息，因此，煤气中毒也可称为CO中毒。此外，热水器设计不达标或安装不当，在车停驶时长时间开空调不通风，也都可能有CO中毒的危险。煤气中毒是一件很危险的事情，如果抢救不及时就可能会对人体的各个器官造成不可逆的伤害，严重时甚至会危及生命。

为什么CO的吸入会这么危险？这是因为CO会影响O2（氧气）在人体内的供应。O2是维持人类生命不可或缺的东西，我们呼吸就是吸入O2排出CO2。我们吸入的O2通过肺泡进入血液循环，主要与血液中的血红蛋白结合，形成氧合血红蛋白，然后再随着血液运送到人体的各个器官里。而CO和O2一样，也可以和血红蛋白结合，形成碳氧血红蛋白。但危险的是CO与血红蛋白的亲合力比O2与血红蛋白的亲合力大300倍，而碳氧血红蛋白的离解比氧合血红蛋白慢3600倍，形象来讲，就是O2和CO打架争夺血红蛋白，但是CO的战斗能力远远大于O2。此外，碳氧血红蛋白本身没有携带O2的功能，还会影响氧合血红蛋白的离解，阻碍O2的释放和传递，从而导致人体供氧不足。急性CO中毒会使人出现剧烈的头痛、头昏、四肢无力、恶心、呕吐、意识障碍等。

CO杀死癌细胞：新兴的治疗策略

虽然CO会与O2争夺血红蛋白，是煤气中毒的罪魁祸首，但CO对于人体并不只有坏处，有研究表明，CO是一种有效的气体治疗分子，有着显著的抗癌功效，对乳腺癌、肺癌、胰腺癌和前列腺癌等都有抑制效果。

前面提到，CO在日常生活中主要来源于汽车尾气、煤气发生炉的不完全燃烧。但并不是所有的CO都来自环境。正常生理状态下，人体内的各个器官中也存在着少量的CO，称为内源性CO。内源性CO大部分是由一种被称为血红素氧合酶的物质催化分解人体内的血红素而产生，内源性CO广泛参与体内的生理过程和病理生理过程[1]，比如，抗炎、抗凋亡以及抗氧化应激等。基于此，科学家进一步研究发现CO能够在不影响正常细胞的情况下杀死癌细胞[2]，这一发现赋予了CO在抗癌领域的重要意义。

CO抗癌的途径主要分为两方面：直接抗癌和间接抗癌。CO抗癌的直接途径主要是CO穿过肿瘤细胞的细胞膜，直接到达肿瘤组织。进入肿瘤细胞内的CO作为信号分子，激活一些与其相关的信号通路，从而使癌细胞凋亡。CO抗癌的间接途径是通过改变肿瘤组织周围的微环境，比如，调节肿瘤组织周围免疫细胞的分布与表型，从而增强免疫细胞对于癌细胞的杀伤力;再比如改变肿瘤组织周围血管的通透性，从而使抗肿瘤药物更容易通过。因此，CO气体分子不仅可以直接杀死癌细胞，也可以和其他癌症治疗方法相联合，比如化疗，加强对肿瘤的杀伤力，提高患者的生存率。除了应用于癌症治疗，CO也可应用于多种疾病的治疗，比如炎症消化道疾病、动脉粥样硬化、中风等。

CO控释纳米材料：让CO治疗癌症更安全有效

CO的生物学效应存在浓度依赖性，即CO在组织中需要达到一定浓度才会产生效果，例如，只有CO达到一定浓度才能诱发癌细胞凋亡，为了避免CO和O2争夺血红蛋白，造成缺氧，所以CO不能直接通过吸入进入人体。因此，如何在生物体内安全、精准地定量释放CO，成为应用CO治疗癌症的关键问题。为了解决这个问题，运用外源性CO供体或运输体系在特定的位置和时间释放定量的CO分子应运而生，其中，可控释放CO的纳米材料成为了研究热点[3]。

在CO控释纳米材料出现之前，CO供体分子的研究已经相对成熟，并且有部分供体已经投入使用。CO供体分子通常包括一个过渡金属中心，如铁、锰、鎳等重金属。CO与这些金属结合成为CO供体分子进入生物体内，到达作用部位后，在一定刺激下再释放出CO发挥作用，这样可以避免与O2发生冲突，从而避免CO中毒。但是，这样的CO供体分子在使用过程中存在稳定性差、缺乏靶向性、药物作用时间短、剂量难以控制等问题。相比于直接使用供体分子，将CO供体与功能性纳米材料相结合能够很好地突破这些局限性，使CO在时间与空间上实现精准释放。

用于疾病治疗的功能性纳米材料有很多种类，主要包括二氧化硅纳米球、二维纳米材料、上转换纳米材料、有机金属框架纳米材料、中空笼形蛋白、高分子聚合物等。根据每种材料的特性以及使用目的的不同，可选取不同的材料与CO供体分子进行组合。由于纳米颗粒在肿瘤部位存在明显的渗透滞留增强效应，即大小合适的纳米颗粒载体可以选择性地富集到肿瘤组织附近，从而实现靶向的药物运输，因此，在应用CO对癌症进行治疗中，采用CO控释纳米材料进行递送CO具有很好的运用前景。例如，有基于多孔氧化硅纳米颗粒构建过氧化氢响应的CO释放纳米材料。在这种纳米材料中，CO释放速率与过氧化氢的浓度相关，过氧化氢的浓度越高，CO释放的速率越快，而恰好肿瘤细胞中的过氧化氢水平较高，因此，这种CO释放纳米材料能够在肿瘤细胞中快速释放CO，杀伤肿瘤细胞。

癌症的治疗一直是世界性的难题，传统的放疗化疗方法具有明显的毒副作用，因此，寻求新的治疗方法来提升癌症患者的生存质量与生存率迫在眉睫。CO抗癌功效的发现无疑为癌症患者带来了希望，而CO供体分子与功能性纳米材料的结合让CO在治疗癌症的道路上又前进了一大步。相信在不久的将来，随着研究的进一步深入，将会有越来越多的新型功能性纳米材料问世，新型材料加上CO的抗癌功效，让癌细胞无处可逃。

参考文献

[1] 肖鹏高， 严玉霖， 周铭涛， 周辉， 刘雷. 内源性一氧化碳研究进展[J]. 动物医学进展， 2009， 30（5）： 94-98.

[2] WU D， DUAN X， GUAN Q， LIU J， YANG X， ZHANG F， et al. Mesoporous Polydopamine Carrying Manganese Carbonyl Responds to Tumor Microenvironment for Multimodal Imaging-Guided Cancer Therapy[J]. Advanced Functional Materials， 2019，29（16）：1900095.1-1900095.11.

[3] 张晓蕾， 田甘， 张潇， 王清， 谷战军. 可控释放一氧化碳的纳米材料及其生物医学应用[J]. 化学学报， 2019，77（5）：406-417.