心尖肥厚型心肌病的研究进展

刘圆 杨志健

221400 新沂市人民医院心内科(刘圆)；210029 南京医科大学第一附属医院心内科(杨志健)

心尖肥厚型心肌病(apical hypertrophic cardiomyopathy， AHCM)是肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy， HCM)的一种较为罕见的表型，其肥厚部位主要限于左室心尖部，最早由日本学者Sakamoto报道，当时称之为不对称的心尖部心肌肥厚，主要以V4～V6巨大倒置T波及左室造影呈“锹状”改变为特征[1]。本文对该病发病情况、病因、病理、病理生理及诊治情况的最新进展作一综述。

1 发病情况

HCM发病率约1/500，AHCM为其相对少见的类型。本病和HCM一样，被认为是常染色体显性遗传病，故常在一个家族中发现多个成员同时患病，男性多于女性[2]。日本报道本病发病率较高，约13%～25%，而西方人群发病率相对较低，以散发报道为主，为3%～11%。国内文献报道AHCM约占同期HCM的16%[3]。

2 病因及遗传学

AHCM发病以家族聚集性多见，约50%的HCM(包括AHCM)患者有家族史。AHCM最常见的突变基因是MYH7、MYBPC3、ACTC1和TPM1，其编码的蛋白质在肌节收缩中起重要作用。 7/15例AHCM患者检出突变基因，经DNA测序证实6例与HCM肌小节基因突变有关，包括心肌肌动蛋白E101K(ACTC E101K)、肌球蛋白轻链必需链M149V(MYL3 M149V)、β-肌球蛋白重链D906G、β-肌球蛋白重链R243H、β-肌球蛋白重链E497D和心肌肌钙蛋白I R21C，AHCM的特殊形态可能与少数几个肌小节基因缺陷(如ACTC E101K、MYL3 M149V)有关[4]。Gruner等[5]发现肌节蛋白基因缺陷引起的AHCM约13%～30%，与AHCM关系最大的为MYBPC3和MYH7。Cen等[6]首次报道了MYBPC3基因的新突变类型Ser 236 Gly，但其在AHCM中的致病作用尚不清楚。Towe等[7]队列研究发现：仅25%的AHCM患者基因型为阳性，且突变集中于MYH7和MYBPC3。

3 病理和病理生理学

AHCM患者心肌肥厚仅局限于左室心尖部，主要组织学特征为心尖部心肌细胞肥大、空泡变性以及细胞核增大及染色加深、肌原纤维排列明显紊乱，可能与心尖处收缩功能异常、心肌缺血及心肌梗死等有关。乳头肌小血管、微血管发育不良及血流储备低下，可能导致局限于心肌部位的缺血，甚至发展为心尖部心肌梗死或心尖部瘤样改变[5]。

4 临床表现

Yan等[8]对208例AHCM患者分析发现，其最常见的主诉为胸部不适，如胸闷、胸痛和心悸。Klarich等[9]发现46%的AHCM患者无症状。Sakamoto等[1]报道30%～40%的AHCM患者无症状，少数有症状的患者中最常见的不适是胸痛。典型的频发心绞痛可能会发生于冠状动脉造影正常的患者，推测可能与心肌肥厚减少了冠状动脉扩张储备有关[10]。Abinader[11]对105例AHCM患者研究发现：16%的患者诉心绞痛，14%诉不典型胸痛，10%诉心悸，6%主诉呼吸困难，6%有先兆晕厥。Abinader等[12]还报道了11例AHCM患者的自然病程，随访5～20年发现：持续性室速和房颤的发生率各18%，且较晚出现并发症。与HCM患者相比，AHCM患者心脏性猝死、心律失常及心力衰竭的发生率较低，但心源性死亡的常见原因仍为心肌梗死、心力衰竭、心律失常和左室心尖部动脉瘤[8]。AHCM患者常合并的心血管事件包括房颤、脑梗死、短暂性脑缺血发作、晕厥、先兆晕厥和心肌梗死。混合型AHCM患者房颤的发生率更高。但也有报道称单纯型AHCM患者房颤发病率较高，女性患者心力衰竭及房颤的发病率较高，其预后相对较差[9]。

5 诊断与辅助检查

AHCM患者症状并不具备诊断特异性，但心电图V4～V6示巨大倒置T波(giant inversions T wave， GIT)，结合超声心动图、99mTc-MIBI心肌断层显像(single-photon emission computed tomography， SPECT)、心血管磁共振(cardiovascular magnetic resonance， CMR)或左室造影的心尖肥厚征象，排除继发性原因，则可以考虑诊断为AHCM。

5.1 心电图

心电图对本病有筛选价值。AHCM患者心电图主要表现为V4～V6导联GIT。Suzuki等[13]发现该种表现敏感性高而特异性较差。多个胸前导联的QRS波切迹与心尖部心肌收缩受损有关。另有研究称胸前导联非典型束支阻滞样的QRS波切迹可能与心尖部动脉瘤有关，为 AHCM患者心尖部动脉瘤发病和风险评估的预测指标[14]。Suwa等[15]经长期随访发现：GIT可能消失。

5.2 超声心动图

经胸超声心动图应用广泛、简单方便、相对经济，是AHCM患者首选的影像学检查，其诊断标准为舒张末期左室心尖部室壁厚度超过15 mm，心尖部室壁最大厚度/左室后壁厚度之比≥1.3[16]。形态上AHCM可分为两型：单纯型(肥厚局限于左室心尖部)和混合型(合并室间隔肥厚，未累及基底部)。AHCM形态亚型是不同预后及临床表现的预测因子。由于技术的人为因素和心尖部图像或声窗欠佳，心内膜边界及心尖部心肌可能显示不清，使用微泡造影剂可提高诊断灵敏度。近年来心脏超声声学造影技术的发展使超声诊断的准确性有所提高[17]。经食管超声心动图可正确显示和测量心室段的厚度，目前成功应用于AHCM诊断。

5.3 放射性核素

SPECT可诊断AHCM，负荷心肌灌注显像可见异常的心尖部灌注缺损。室壁厚度与冠状动脉供血的失调导致相应的心尖部缺血，混合型AHCM患者出现缺血性胸痛可能与冠状动脉血流储备不足有关。 Morishita等[18]发现AHCM患者SPECT检查时心尖99mTc摄取量明显增加。通过SPECT可将AHCM分三型：心尖部示踪剂增加型、左室铁锹状改变型和心尖太阳图改变型，AHCM患者SPECT正常可能与心肌间质坏死有关[19-20]。

5.4 磁共振成像

CMR是目前诊断AHCM可靠、准确的检查，欧洲及美国心脏病学会都把CMR作为AHCM诊断的首选方法，传统上，基于美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会基金会(ACCF)或欧洲心脏病学会(ESC)，AHCM的CMR诊断标准为舒张末期心尖室壁厚度≥15 mm。心尖壁厚度≥12 mm但<15 mm，或心尖室壁最大厚度与基底后壁的比值≥1.3，代表AHCM早期阶段[21-22]。CMR在分析解剖和功能方面的卓越性提高了AHCM患者诊断的敏感性和特异性，CMR可准确识别不同的肥厚类型，也能准确的鉴别出冠状动脉疾病、心脏肿瘤、室壁瘤、心肌致密化不全或心内膜纤维化。Rajtar等[23]发现临床怀疑HCM的患者约20%可通过CMR诊断，AHCM患者中检出率更高。Tsukamoto等[24]首次报道了CMR可显示AHCM患者收缩期心尖壁的外向运动。Fattori等[14]报道，13例AHCM患者4例经CMR发现心尖部室壁瘤，而超声心动图仅发现1例。对临床高度怀疑AHCM而经超声心动图不能清楚显示左室心尖部者可行CMR进一步确诊[10]。

5.5 冠状动脉造影与左室造影

左室造影诊断AHCM准确性高，可见心尖呈“鸟嘴样”改变，因其为有创性检查，常不作为首选。AHCM的心电图改变和临床症状常难与急性冠状动脉综合征区分，患者肌钙蛋白升高时，常需行侵入性检查，冠状动脉造影常能检测出先天性冠状动脉动脉变异、心肌桥或多发性冠状动脉血栓形成。临床实践中遇到高龄AHCM患者伴较多冠状动脉粥样硬化危险因素时建议行左室造影明确诊断。

6 防治

AHCM患者应避免劳累，尤其应避免激烈运动，预防呼吸道感染，避免心动过速，避免血压和血容量突然下降，避免使用正性肌力药和血管扩张药，以防止血流动力学变化加重导致心力衰竭和猝死。AHCM患者的整体治疗原则为：缓解症状，弛缓心肌肥厚，防治并发症。AHCM患者通常不伴有左室流出道梗阻和压力梯度，且症状轻微，因此对于AHCM患者仍应首选药物治疗，以β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂及丙吡胺等药物治疗为主。

6.1 内科治疗

β受体阻滞剂是治疗AHCM的主要药物，可明显改善患者心绞痛、先兆晕厥及呼吸困难等症状。本类药物通过抗心律失常、减少心肌氧耗及心绞痛发作等机制发挥作用。钙通道阻滞剂(维拉帕米)可作为β受体阻滞剂的替代治疗，改善AHCM患者的舒张期充盈和运动能力，还可改善某些患者区域性心肌血流灌注，最终改善症状，维拉帕米一般只能在患者左室射血分数正常时使用。丙吡胺可改变钙离子活动，从而改善症状，可能与左室收缩受抑制有关，其单独使用致心律失常作用较小，但与胺碘酮或索他洛尔合用易致心律失常，故应避免与此两种药物合用。近年来出现了一些新型治疗方式，如N-乙酰半胱氨酸、干细胞诱导分化、雷诺嗪等。

6.1.1 N-乙酰半胱氨酸 Lombardi等[25]发现N-乙酰半胱氨酸通过减少活化T细胞核因子1 去磷酸化的水平，直接逆转心肌肥大及心肌间质纤维化，同时提供谷胱甘肽合成所必须的半胱氨酸，后者具有重要的抗氧化作用。

6.1.2 干细胞诱导分化技术 诱导多能干细胞技术[26]是通过区别心脏内变异的HCM心肌细胞，将干细胞诱导分化为正常细胞，在基因水平对HCM患者进行治疗，这可能会是今后AHCM治疗的研究热点。

6.2 介入治疗

对于药物治疗失败的AHCM患者，DDD起搏仍是正确的选择，指征包括：(1)伴其他植入永久起搏器指征者，如症状性病态窦房结综合征或其他传导系统疾病者；(2)有症状或者严重的心动过缓；(3)高龄伴其他疾病或缺乏意愿等手术或室间隔消融禁忌证；(4)不便于到达有经验的室间隔消融或手术治疗中心。对左室心尖部和(或)中部明显肥厚，心腔明显缩小者，药物治疗无效时可考虑经导管室间隔化学消融术、经导管室间隔射频消融术等。

6.3 外科治疗

尽管只有少数药物治疗无效的患者需要手术，但经过50余年的应用，这种治疗手段证明相对安全有效，为症状持续的AHCM患者的“金标准”治疗。Simula等[27]称手术可能更适合年轻患者，但由于其随访时间短于室间隔消融(3～5年)，故长期疗效有待研究，此外手术也适合室间隔消融失败者。

7 预后

AHCM患者心肌纤维化及舒张功能障碍较轻，预后相对良好，但1/3的患者可能有不良临床心血管事件和并发症，如舒张功能障碍、心肌梗死、左心房扩大与随后的房颤、心尖部动脉瘤和血栓与室性心律失常[16]。Shin等[28]通过长期随访发现冠状动脉疾病是AHCM患者心血管事件的独立危险因素。Eriksson等[29]回顾了105例AHCM患者，结果发现其总体心血管死亡率为1.9%(2/105)，15年来总体生存率为95%，无事件生存率是74%，32例患者有1种以上致命性心血管事件，以房颤和心肌梗死最常见。

8 未来方向

AHCM目前仍然是一个知之甚少的疾病，现有的关于AHCM临床终点的研究存在着样本量少或随访时间短等不足，缺乏多中心长期随访研究，尤其是对于AHCM年轻患者自然病程的研究。不同种族和性别的AHCM患者的临床终点和发病率差异方面的机制研究目前尚不清楚，需要更多的涉及细胞水平的基础研究来探索该病的遗传和分子学机制。基因筛查技术的发展有助于发现更多的致病基因，而新的遗传标志物对于这种异质性疾病的深入了解和指导新的治疗方式也是必需的。导致心肌细胞排列紊乱和肥大的基因突变机制目前尚不清楚，影像学检查和心电图提示AHCM患者尚需更大规模的研究来寻求一个最优诊断方式，AHCM患者注册登记研究的开展可能有助于我们更好的了解该病的病理生理机制和自然病程。

利益冲突：无