《新型冠状病毒肺炎疫情期间乳腺癌合理化诊疗指南》解读

新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）疫情严峻，自爆发不到半年时间已在全球迅速蔓延开来［1-2］，截至2020年4月4日，全球确诊已超过100万例。因此，在采取有效措施应对疫情的前提下，也要满足其他疾病患者的医疗需求。癌症患者群体机体抵抗力差，具有更高的感染风险，是COVID-19的易感人群，癌症患者感染COVID-19后，出现重症感染的风险更大［3］。由于疫情期间大量医疗资源被占用，肿瘤的规范化诊疗受到极大的挑战，如何在有效防控疫情的同时，合理化安排肿瘤患者的诊疗，实现抗疫、抗癌两不误，是疫情期间及疫情后很长一段时间内均面临的关键临床问题。为此，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会组织相关领域专家，结合临床实践经验和临床研究证据，针对女性最常见的恶性肿瘤乳腺癌，编撰了《新型冠状病毒肺炎疫情期间乳腺癌合理化诊疗指南》（http://fanghu.falcon-studio.top），希望为受疫情影响国家和地区的乳腺癌诊疗提供科学、可行的合理化解决方案。本文将从乳腺癌诊疗的不同环节，包括诊断和检查、手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗及乳腺癌患者的健康管理方面，对该指南核心内容进行解读。

1 乳腺癌诊断和检查

1.1 乳腺影像学诊断和检查

对于乳腺无症状人群和乳腺癌遗传高危人群的筛查，建议延后至疫情结束。疫情期间具有乳腺相关症状，怀疑乳腺肿瘤的患者，推荐首选乳腺超声或X线检查。因为MR检查需要在密闭空间进行较长时间扫描、特异性低和价格较高，疫情期间不优先推荐，特殊医疗需求下可酌情选择。COVID-19可通过飞沫、气溶胶等方式传播［4］，检查过程中患者和医护人员需要做好防护工作。

根据乳腺影像诊断报告与数据系统（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）进行诊断描述和建议进行常规临床处理，但其中BI-RADS 4A类病变恶性概率为2%～10%［5］，疫情期间可酌情延迟活检，通过短期（1～3 个月）密切随诊关注病变稳定性，随诊过程中肿块如有增大，则及时就诊。

1.2 病理学检查流程

拟行乳腺肿瘤手术前，建议在门诊通过活检明确病理诊断，实现病理诊断的前移。优先选择粗针或细针穿刺，不行肿块切除或切取活检。所有门诊活检患者需进行流行病学史询问、体温监测、COVID-19 核酸检测，待排除COVID-19 后再行活检。手术时需在手术区设置合理防护的手术标本处理区，标本需经消毒处理，才能进行病理学检查［6］。

疫情期间所有送检组织与细胞标本均应按潜在COVID-19 感染样本处理，使用福尔马林固定，并经消毒处理后再行病理学检查。然后开展基于福尔马林固定、石蜡包埋组织的免疫组织化学法、分子病理检测等。

2 乳腺癌手术的合理化调整

疫情期间乳腺恶性肿瘤根治术遵循损伤控制性手术的原则，优先考虑手术时间短、创口小、暴露少的手术。因此建议：1）首选保乳术而非乳房单纯切除术；2）首选前哨淋巴结活检而非腋窝淋巴结清扫；3）不考虑即刻行乳房重建手术；4）复发风险低，有强烈保乳意愿的患者，可优先行新辅助治疗降期后的保乳手术。

2.1 严格的手术治疗适应证

COVID-19 疫情期间需尽早接受乳腺癌手术的适应证：1）已确诊浸润性乳腺癌，在新辅助治疗过程中因疾病进展迅速可能失去手术机会的患者；2）不符合新辅助治疗适应证，且确诊时间超过30天，可手术的浸润性乳腺癌患者；3）乳腺肿瘤破溃、出现大出血等危重情况的患者；4）已确诊但因疫情无条件行新辅助治疗，可手术的浸润性乳腺癌患者。

2.2 延迟手术

穿刺活检病理确诊30天后仍未开始治疗的乳腺癌患者，符合以下任一条件推荐新辅助化疗［7-8］。包括：1）肿瘤直径＞3 cm；2）淋巴结阳性；3）HER-2过表达型或三阴性乳腺癌；4）降低肿瘤分期以达到保乳需求。早期进展缓慢、雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性乳腺癌，除新辅助化疗外，还可选择新辅助内分泌治疗。对于已完成新辅助治疗且疗效良好，拟行择期手术的患者，如果暂时手术治疗不可及，建议可根据情况增加新辅助治疗的疗程，适当推迟手术时机。

2.3 COVID-19时期乳腺癌的围手术期处理流程

手术患者需门诊进行流行病学史询问、体温监测、COVID-19 核酸检测、胸部CT 检查，遵循当地防疫收治患者的流程和规定，有些地区需行COVID-19抗体检测进行筛查，排除COVID-19 后方可收住入院，入院后进行单间收治、禁止探视。

对于COVID-19疑似患者，手术时间推迟到隔离观察期14天后。拟开展紧急手术时，需要不同标本2次核酸检测阴性。核酸检测结果不详患者，按照门诊患者的管理，排除COVID-19 后再进行手术。与COVID-19 相关患者的手术在当天的最后一个时间段进行，手术操作应在指定的负压或感染手术间进行，避免院内交叉感染。

3 放疗的合理化调整

术后辅助放疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分。在COVID-19 疫情期间，为减少患者感染的风险，需要从严掌握放疗指征，部分患者可适当延迟放疗或豁免放疗。而对于需尽快放疗的患者，建议一定范围内采用大分割放疗模式。

3.1 豁免放疗

对于术后绝对局部复发风险低的患者，放疗虽可以降低复发风险，但不能进一步提高生存率［9-10］。因此，疫情期间在有效的全身治疗基础上，可考虑适当放宽豁免放疗的适应证。建议符合以下任一条件的患者可考虑豁免放疗：1）保乳术后、年龄≥70岁、TNM分期为T1N0M0、ER阳性乳腺癌行内分泌治疗的低危患者；2）保乳术后低危的乳腺导管原位癌，保乳术切缘至少3 mm、低中分级、且肿瘤大小＜2.5 cm行内分泌治疗的患者；3）改良根治术后未行新辅助化疗，病理学分期pT1～2N0期、切缘阴性；4）改良根治术后未行新辅助化疗，病理学分期pT1～2N1期，如患者的高危因素不多，且能行标准的化疗、靶向治疗和内分泌治疗；5）新辅助化疗后行改良根治术、临床分期Ⅱ期、病理完全缓解或新辅助治疗后分期ypN0期。

3.2 延迟放疗

乳腺癌术后放疗延迟，对疗效的影响尚无统一结果。对于术后无化疗指征的患者通常术后8 周内给予放疗，但有研究认为术后12 周内开始放疗不影响疗效［11-12］，也有研究发现术后超过20 周开始放疗才会影响疗效［13］。

对于需术后化疗的患者，研究发现放疗延迟不如化疗延迟对患者的疗效影响大，多建议先行化疗［14］。在术后行有效的化疗情况下（多为6～8 个周期的长疗程），重点关注的可能不再是手术和放疗时间间隔，而是化疗和放疗时间间隔。但化疗结束后放疗可延迟多长时间不影响疗效，目前证据不多，一般认为化疗结束后4～8周开始放疗是可行的。

3.3 大分割放疗

乳腺癌术后放疗，传统上采用常规分割模式，放疗疗程一般需5～6周。大分割放疗增加单次放疗剂量，减少放疗次数，在一定范围可取得和常规分割放疗相同的疗效，不增加不良反应，同时缩短放疗的疗程［8，15-17］，可作为疫情期间的首选放疗模式。

4 化疗的合理化调整

在疫情期间，既要考虑乳腺癌患者感染COVID-19 的风险，也要最低限度保障乳腺癌患者化疗的效果。根据乳腺癌患者疾病分期、类型、复发或进展风险以及患者机体功能状态，当地疫情严重程度、患者化疗可能出现的不良反应和可能获益程度，应准确掌握化疗适应证，制定合理的个体化化疗策略。包括化疗方案、化疗药物、药物剂型、给药途径、化疗开始时间、化疗间隔时间、化疗疗程及化疗不良反应预防和处理等。

4.1 化疗延迟

化疗延迟对乳腺癌预后的影响与分子分型相关。对于激素受体（hormone receptor，HR）阳性/HER-2阴性、预后较好的早期乳腺癌患者，辅助化疗开始时间延迟至术后90 天内，与30 天内并无差别，但超过90 天行化疗患者的总生存（overall survival，OS）较差［18］，也有研究发现Luminal A 分型乳腺癌患者术后时间＞8周开始辅助化疗并不影响生存［19］。

4.2 化疗豁免

针对ER阳性/HER-2阴性的低危乳腺癌患者，特别是绝经后患者可豁免化疗，术后可尽早开始辅助内分泌治疗［7-8］，有条件的患者可行规范的基因检测对复发风险进行评估［20］。ER 阳性率为1%～9%患者，单纯内分泌治疗需慎重，特别是绝经前患者［21］。

4.3 节拍化疗

节拍化疗是一种低剂量、高频次给药的化疗模式。节拍化疗可减少药物的不良反应，改善患者的生存质量，同时延缓耐药时间［22］。节拍化疗导致的骨髓抑制、低蛋白血症等不良反应发生率较低，对患者自身免疫力影响较小，可降低COVID-19 感染风险。同时节拍化疗往往采取口服药物，减少门诊输液和住院的概率，进一步降低院内交叉感染的风险。

4.4 化疗不良反应的管理

大多数化疗药物有骨髓抑制的不良反应，疫情期间需充分告知患者应在化疗后7～10 天复查血常规，如发现中性粒细胞减少，需在当地门诊进行治疗并自行体温监测。考虑到中性粒细胞减少导致患者免疫功能受损和感染风险增加，建议对于标准化疗结束后48 h 给予长效粒细胞集落刺激因子一级预防，以最大限度减少中性粒细胞减少性发热的发生。对于化疗所致中度以上恶心，呕吐等，可口服神经激肽-1受体拮抗剂（如阿瑞匹坦）或5-羟色胺3受体拮抗剂（如昂丹司琼），在保证治疗持续进行前提下，最大限度保障患者的生存质量和安全性。

5 内分泌治疗的合理化调整

疫情期间，以内分泌为基础的治疗方案能够减少治疗相关的不良反应，对机体免疫力干扰较小，同时减少医院就诊和住院的次数，可降低感染风险，是HR 阳性乳腺癌患者最佳选择。不同国家和地区已相继开展云就诊和送药到家服务，可实现乳腺癌患者居家治疗隔离，进一步降低感染COVID-19 的风险。另外内分泌治疗安全性良好，国家医保政策已经出台长处方制度，可延长患者返院就诊取药时间的间隔。

5.1 内分泌治疗优先

对已诊断明确但无条件择期行根治术或未能按时行新辅助化疗的HR阳性乳腺癌患者，新辅助内分泌治疗是一种理想的治疗方式。新辅助内分泌治疗和新辅助化疗的临床反应率相当［23-24］。

疫情期间未能按时行辅助化疗的患者可进行调整，提前行内分泌治疗，在疫情控制后再根据肿瘤具体情况行辅助化疗，是目前比较合适的治疗策略。

HR 阳性的晚期乳腺癌患者的内分泌治疗和化疗的总生存时间相当，但内分泌治疗的耐受性和安全性更佳，各指南一致推荐晚期乳腺癌患者优选内分泌治疗［8，25］。对于既往内分泌耐药患者，仍可选择内分泌治疗作为二线治疗，根据用药情况，选择另外一种内分泌药物联合靶向治疗是最佳策略，但同时需加强不良反应的管理。

5.2 内分泌药物的选择原则

疫情期间，优先考虑口服内分泌药物，如他莫昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦。建议将卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）剂，如亮丙瑞林、戈舍瑞林，转换成3个月剂型，减少患者来医院的次数。对无法保证按时行OFS治疗，或在当地医疗条件下不允许的情况下，暂时考虑使用他莫昔芬单药治疗。

6 靶向治疗的合理化调整

靶向治疗由于其高效、低毒的临床特点，在疫情期间尤其受到医生和患者的青睐，必要时甚至可仅保留靶向治疗或者替代化疗。由于医疗可及性的影响和特殊的不良反应，疫情期间及疫情后的靶向治疗也需作出相应的合理化调整。

6.1 HER-2靶向治疗的延后

HER-2 阳性乳腺癌术后辅助靶向治疗（曲妥珠单抗单药或联合帕妥珠单抗）总疗程为12个月［5］，术后应在早期行辅助靶向治疗，在医疗条件不可及的前提下短时间延迟靶向治疗对总体疗效影响不大。但在恢复治疗后，要根据治疗延误时间，确定是否需再次给予负荷剂量。靶向治疗的静脉用药方式建议由1 次/周改为1 次/3 周。在HER-2 阳性的晚期乳腺癌患者的靶向治疗过程中，只要病情无显著进展，再次使用靶向治疗可延缓至医疗条件可及。

6.2 HER-2靶向治疗的选择及调整

HER-2阳性早期乳腺癌患者可行新辅助靶向治疗，建议紫杉类药物联合曲妥珠单抗伴或不伴帕妥珠单抗［8］。HER-2 阳性晚期乳腺癌一线治疗首选紫杉类联合曲妥珠单抗伴或不伴帕妥珠单抗［8］，对于不能静脉输注的患者，可考虑口服吡咯替尼或拉帕替尼代替静脉靶向治疗［26］。已完成4～6个周期化疗联合靶向治疗，并且临床获益的患者，可暂停化疗，保留靶向治疗作为维持治疗，二线及二线以上治疗尽可能选择口服的靶向药物和化疗药物。HR 阳性/HER-2阳性且肿瘤负荷较轻的患者建议内分泌治疗联合靶向治疗［25］。

6.3 HR阳性/HER-2阴性患者的靶向治疗联合内分泌治疗

绝经后，或绝经前行OFS 剂的患者，一线内分泌治疗优先选择芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AI）联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin dependent kinases，CDK4/6）抑制剂、氟维司群或氟维司群联合CDK4/6 抑制剂；二线及二线以上治疗可优先选择氟维司群联合CDK4/6抑制剂、氟维司群等［8，25］。依维莫司抑制患者的免疫功能，不利于预防COVID-19感染，因常出现间质性肺炎的不良反应［27］，导致与COVID-19鉴别诊断的困难，疫情期间不常规推荐依维莫司联合内分泌治疗的策略。

7 免疫治疗的合理化调整

乳腺癌常用免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），如PD-1 抗体或PD-L1 抗体等免疫治疗，免疫治疗相关不良反应（immune-related adverse events，irAE）可发生于任何器官和组织，使用ICIs 须高度重视其安全性的管理。ICIs 相关性肺炎（checkpoint inhibitor-related pneumonitis，CIP）发生率低，却是治疗相关死亡的重要原因［28-29］，且不易与COVID-19 鉴别。疫情期间，不推荐将ICIs 作为乳腺癌首选治疗方法。对于正在使用ICIs的患者，需及时防治irAE，根据疫情和病情调整治疗方案。

8 疫情期间乳腺癌患者的管理

8.1 日间诊疗

医院人群密集，易发生群体性交叉感染事件。采取日间诊疗模式，可使患者的流动较快，缩短在院时间，在统筹得当的前提下，既可提高治疗效率、节约有限的医疗资源，还可将交叉感染的风险降至最低［30］。

8.2 居家健康管理

疫情期间，应在不影响治疗效果的前提下尽量规避感染风险。提倡对乳腺癌患者开展居家健康管理。

患者可通过网络、微信、公众号等网上就医平台进行线上就诊。口服的内分泌、化疗及靶向药物一般需长期居家服用，疫情期间更是要减少到医院的次数，因此相关不良反应的科普教育和院外指导尤为重要［31］。疫情会加重乳腺癌患者的心理障碍，肿瘤科医生应与心理健康科医生加强合作，评估和干预乳腺癌患者的精神心理问题。合理有效的营养支持和适当室内运动对改善肿瘤患者的预后及生存质量有积极作用［32-33］。

8.3 患者教育

在科学防控疫情的同时，需要保证患者教育的连续性，将院内患者教育延伸到院外，并增加COVID-19疫情防控知识。疫情期间对患者的教育形式，优先考虑线上、远程教育以及通过可视化患教材料进行施教。

8.4 就医指导

疫情期间，根据患者病情，在尽量减少患者感染风险的前提下开展抗肿瘤的诊疗活动。建议患者尽可能减少去医院次数，首选远程就诊及药店购药。尽量在门诊完成必须的、急需的医疗检查和医疗操作，其他项目可适当延期。如需住院，需严格筛选后再收治，入院后亦需严格管理。

9 结语

COVID-19迅速蔓延全球，疫情期间要加强乳腺癌患者的疫情防护和合理安排乳腺癌患者的诊疗。《新型冠状病毒肺炎疫情期间乳腺癌合理化诊疗指南》的发布，为疫区的一线肿瘤医生及受疫情影响的乳腺癌患者提供科学、规范的合理化解决方案及指导。COVID-19 疫情积累的经验以及本指南制定的内容为将发生类似特殊事件下的乳腺癌合理化诊疗提供可借鉴的经验和可参考的科学依据，更好地全方位保障乳腺癌患者的健康。