HMGB1 在心血管病诊治中的研究进展

王勇 孙立平 谭碧松

1 HMGB1 简介

HMGB1 发现于上世纪末,被认为是一种重要关键性炎症因子,在全身炎症反应过程中发挥一定作用［1,2］。最初HMGB1 是一种直接与染色质或DNA 结合,共同调节基因转录的核因子,后续发现其具有多种复杂性生物功能(参与脑的发育、神经细胞生长、活化纤维蛋白溶酶原、细胞迁移、肿瘤细胞转移、免疫细胞分化、组织损伤及各组织器官炎症反应等)。近代研究发现［3］,HMGB1 主要在全身炎症反应过程中发挥相关作用及参与机制。致炎因子激活单核/巨噬细胞后经主动分泌于细胞外释放出HMGB1；损伤因素直接易致细胞坏死可释放出大量HMGB1。再经激活单核巨噬细胞或内皮细胞等,释放大量炎症因子及黏附分子相关表达,参与了多种脏器(脑、肺、胃肠道、关节、心脏等)炎症损伤,以及致全身性炎症反应尤其在晚期炎症反应过程中扮演重要意义。研究证明［4］,HMGB1 对单核巨噬细胞刺激后释放多种炎症因子(如IL-1),参与细胞因子进行级联放大反应。

2 HMGB1 在心血管病诊断中的研究进展

在冠心病研究中,冠状动脉粥样硬化的HMGB1 表现为较复杂的持续性炎性反应过程,HMGB1 为一类新型炎性介质,在血管内皮损伤、功能障碍中发挥一定的作用［5］。有研究［6］显示稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛者患者体内HMGB1 血清水平呈大幅升高态势,且升高程度不一,提示HMGB1 促炎性细胞因子在一定程度可预测冠状动脉粥样硬化斑块稳定性；冠状动脉粥样硬化斑块内释放HMGB1 进一步促使血管平滑肌细胞内HMGB1 大量释放,造成了人体冠状动脉粥样硬化程度加重和C 反应蛋白水平值的升高,表明HMGB1 会促进炎症和动脉粥样硬化,同时与冠状动脉狭窄严重度密切关联。彭海仙等［7］选取健康人群及心绞痛、急性心肌梗死患者作为研究对象,探讨HMGB1和冠状动脉病变程度的关系,结果显示血清HMGB1 浓度变化对心绞痛和急性心肌梗死具有明确诊断的价值,HMGB1 可作为动脉粥样硬化性心脏病的预测因子。李艳丽等［8］探讨炎症因子HMGB1、MMP-9 与冠心病的关系及阿托伐他汀对炎症因子的影响,结果显示与对照组相比实验组血浆HMGB1、MMP-9 水平明显升高,实验组服药后血浆HMGB1、MMP-9 的浓度比服药前低。谢佳等［9］探讨早期心肌缺血猝死患者心肌干细胞及HMGB1、miRNA206 表达的变化结果显示心肌干细胞及HMGB1、miRNA-206 在早期心肌缺血猝死中阳性表达率比较高,正常心肌中均为弱性表达,比较分析三者的差异性表达,可以为早期心肌缺血猝死的死因鉴定提供有效的客观指标。马瑞松等［10］探讨HMGB1-IL-23/IL-17A 炎症轴与PCI 术预后的相关性,结果显示稳定型心绞痛组和急性冠脉综合症组患者HMGB1、IL-23 和IL-17A 血清水平显著高于对照组患者,发生不良心血管事件患者血清HMGB1、IL-23 和IL-17A 的水平显著高于未发生患者,这提示HMGB1对PCI 术预后具有较好的预测价值,表达水平越高预后越差。李宁涛等［11］探讨血清高迁移率蛋白水平在冠心病患者中的表达情况,结果表明血清HMGB1 水平在冠心病患者中表达较健康对照组升高,但与血管狭窄程度及CRP 水平无显著相关。陈丽芳等［12］探讨经皮冠状动脉介入术对冠心病患者HMGB1 水平的影响及其预后分析,结果表明PCI 后可导致冠心病患者血清HMGB1 水平上升,加重机体炎症反应,致使短期内心肌损伤。

在其他心血管病研究中,HMGB1 同样占有重要地位。在急性冠脉综合征及脑卒中实验模型中,HMGB1与急性缺血再灌注损伤炎症爆发有关联性,还与重塑过程中缺血后修复有关,病理过程表现为血清含量增高,且增高的程度与疾病严重级别和致死程度相关。心肌缺血再灌注后心肌组织内存在多种炎症细胞如淋巴细胞等浸润,HMGB1、RAGE、TLR2 和TLR4 表达水平值呈大幅度增高［13］。另外,对慢性心力衰竭者进行血清检测,结果显示HMGB1 水平增加,并与疾病的严重度呈正相关,总结出HMGB1 为心力衰竭和需心脏移植的一个独立预测因子［14,15］。

3 HMGB1 在心血管病治疗中的研究进展

在冠心病治疗方面,Rath 等［16］研究发现,普通大鼠在心梗后4 周时HMGB1 表达失代偿抑制明显、显著提高存活率,且免疫组化后增加毛细血管和小动脉形成。Wang 等［17］在小鼠梗死心肌附近直接注射外源性HMGB1,梗死区域内心肌细胞生长增加。结果提示HMGB1 加强血管再生性、恢复心功能并最终改善预后。也有与之的相反研究,Sato 等［18］发现心肌缺血再灌注损伤后,全身性给予HMGB1 将增强炎症的应答反应、使心功恶化致发生心室霞构,而给予HMGB1 拮抗剂后减弱上述有害作用,提示HMGB1 不利于心功恢复、组织修复,待使用中和性抗HMGB1 抗体后,可通过抑制HMGB1 诱导炎症反应改善心功能、促进组织修复。而Srisuwantha 等［19］研究,中和性HMGB1 抗体能有效降低心梗后炎症反应(第3 天时梗死区TNF-a、IL-10 的数量明显降低),梗死区域变薄、扩张(尤其心室壁),在非梗死区发生明显的心肌肥厚,造成更为严重的左心室重构现象。唐一锋等［20］探索HMGB1 预处理骨髓间充质干细胞(mesenchymal steincells,MSCs)对大鼠急性心肌梗死模型的治疗作用,结果显示术后3、7 d 血清VEGF 测定：HMGB1 注射+MSCs 移植组＞MSCs 移植组＞HMGB1 注射组＞模型组,并且HMGB1 注射+MSCs 移植组的CD31 染色新生血管数明显增多,这表明HMGB1 联合MSCs 移植对急性心肌梗死大鼠心梗区及交界区新生血管生成有益。

心肌缺血再灌注损伤主要为心肌长时间缺血时恢复了血流灌注,复灌后缺血及组织损伤没得到缓解,甚至更严重,造成可逆或不可逆性损伤现象［21］。研究［22］发现心肌缺血再灌注损伤时HMGB1 结合RAGE 激活了炎性信号通路,最终致心肌损伤。早期阶段实施抗HMGB1 抗体措施,有效缓解心肌损伤改善心功能。Zhou 等［23］使用抗HMGB1 抗体能明显降低大鼠心肌缺血再灌注过程中炎性反应,且该效应的发生可抑制HMGB1-TLR4 信号。在慢性心力衰竭方面相关研究发现［24］,外源性小剂量HMGB1 对慢性心力衰竭的小鼠有增强左室心功能、降低心肌重构功能,均与HMGB1促进心肌细胞再生有一定关系。

4 讨论

炎症与心血管疾病的发生发展密切相关,一种促炎性细胞因子HMGB1 表现出细胞激活免疫功能,参与细胞分化、炎性反应、血管生成等,从而对心血管疾病诊断及治疗起到非常重要的作用。随着世界范围内对HMGB1 研究的深入,HMGB1 干预疗法逐渐被用于临床心血管疾病中,在器官移植、心肌梗死后血管开通及体外循环心脏术等方面提供较有利的临床依据。