甲亢合并肝损害的研究进展

（贺州市人民医院，广西 贺州 542899）

甲亢（hyperthyroidism）是由于甲状腺合成或分泌过多甲状腺激素而导致的神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征，病因主要为Graves'病，占85%，其次为毒性结节性甲状腺肿和亚急性甲状腺炎。本文主要讨论的是前二者。欧洲甲亢发病率为0.8%，美国则达1.3%。早在10余年前我国一组流行病学调查资料显示，甲亢总发病率为3%，女性4.1%，男性为1.6%，Graves病女性多发，估计发病率占女性人群的1.9%，男女比例为1∶（4～6），以20～40岁多见[1]。目前全世界有该病患者多达3亿人，并且随着社会经济水平的不断提高，人民生活水平及习惯的不断改变，甲状腺疾病的发生率逐年增高。文献报道，甲亢患者合并肝功能异常发生率15%～79%[2]，目前具体发病机制不完全明确，主要包括甲亢或者抗甲亢药物（ATDs）、病毒性肝炎及自身免疫性肝病[3]。下面我们就甲亢合并肝损的可能原因与发病机制与治疗研究进展作一综述。

1 甲亢性肝损害

甲亢可影响全身多器官系统，当累及肝脏时可引起肝肿大、肝功能异常，临床上称之为甲亢性肝损害。甲亢所致肝损最先于1874年报道，尽管甲亢患者肝功能异常血清学指标表现及严重程度多种多样，甲亢肝损多表现为转氨酶升高，仅部分表现为ALP及胆红素升高的胆汁淤积型肝损害[4].。国内周涛等[5]通过326例甲亢患者发现肝损害发生率为58.0%，如果以转氨酶升高作为评估依据，多达50%未治疗的甲亢患者可出现肝损，60%～70%可出现ALP升高，15%GGT升高，而仅有5%甲亢患者胆红素升高[6]。有资料显示甲亢肝损害的发生与性别、年龄、TGAb及TMAb水平无关[5-7]。但Wang等[8]通过2385例甲亢合并肝损害患者调查研究发现大多数甲亢患者肝损害为轻中度，仅6.6%为重度，ALP升高是最常见的肝功能异常，达52.3%，年龄，病程、甲状腺激素水平、性别、心率、TRAb滴度均与甲亢肝功能异常的发生相关，FT3水平＞19.5 pmol/L（OR=2.116），年龄超过45岁（OR=2.386），心率超过90 bpm（OR=1.617），3年以上病程（OR=3.985），TPOAb滴度超过360 IU/mL（OR=1.453），TRAb超过15 IU/L（OR=1.857）；以及FT4水平超过70.5 pmol/L及甲状腺重量＞35 g[9]均为Graves病患者发生肝损害的危险因素。另有学者通过调查研究病程6个月内未经治疗的1514例甲亢患者也证实，以ALT、AST、ALP、GGT、T-Bil、D-Bil异常为标准，肝功能损害的发生率达39%，且TSH小于最小可测量值患者肝功能异常发病率更高，TSH≤0.02 mIU/L（ALP、T-Bil、D-Bil为对象，在ALT、AST及GGT方面则未见差异），男性（包括ALP、T-Bil、D-Bil及ALT、AST），亚裔人群（ALP、D-Bil、ALT、AST）是肝功能异常的独立预测因子[2]。推测老年人更容易出现慢性心功能不全，肝静脉淤血、肝小叶中央坏死，而长病程患者因长期过量甲状腺激素暴露于肝脏，加重肝脏负担。文献报道，性别、年龄、病程结果不一致的原因可能是入选病例的筛选原则和肝损害判断的标准、病程不一致或者是样本含量不足。众所周知，肝脏在甲状腺激素的转运、代谢、储存、分泌以及活性的发挥过程中都起着重要的作用，而甲状腺激素水平对于维持肝脏正常功能及胆汁正常代谢也是不可缺少的。早期研究认为，甲亢时全身各个脏器、组织氧耗量增加，肝脏是最为敏感的脏器之一更是如此，然而肝脏内血流并不增加，形成相对缺氧状态，肝小叶中央细胞因氧供不足致使小叶中央坏死，出现转氨酶升高及胆汁淤积性黄疸。血中大量的甲状腺激素对肝脏的直接刺激促进肝糖原分解，尤其当碳水化合物摄入不足时，肝糖原的消耗加剧；甲亢严重时因消耗多，营养不良可导致肝细胞变性，胆汁淤积，也可由于胆红素代谢缺陷或在肝脏结合障碍；此外甲亢严重合并心力衰竭发生右心心力衰竭时，肝静脉淤血，肝肿大，肝小叶中央坏死。当合并感染、休克、甲亢危象时，加重对肝脏不良影响[10]。近年研究提示甲亢肝损害发生与免疫反应、氧化应激、炎症损伤等有关。国内有学者报道肝损害的发生可能与免疫因素相关[11]，肝细胞表面有TRAb的表达，可介导刺激肝细胞内环磷酸腺苷含量增加，诱发自身免疫紊乱、自身抗体导致免疫损伤可能造成肝功能损害[12-13]，与He等报道一致[14]，高滴度TRAb提示机体免疫系统更为活跃。体外研究发现，过量T3可导致肝细胞凋亡增加进而影响肝功能[15]。过多的甲状腺激素对肝细胞线粒体有直接毒性作用[10]：包括抑制肝脏中葡萄糖醛酸基转移酶，使胆红素和葡萄糖醛酸结合障碍，进而影响胆红素从胆汁中排泄，导致血中胆红素升高。过量甲状腺激素可造成机体的氧化应激[16]，启动膜脂质过氧化，改变生物膜功能，与生物大分子共价结合，破坏酶的活性，在肿瘤坏死因子-α，核转录因子-κB等细胞因子的共同作用下引起不同程度肝损[17]；另一方面，肝脏受损时，肝细胞大量分泌IL-6等多种细胞因子，诱导炎性反应，促进中性粒细胞活化和释放氧自由基，进一步加重肝细胞损害，推测甲亢患者发生肝损害与机体氧化应激和炎性反应有关，氧化应激与炎症互为影响，可加重甲亢性肝损害。有学者报道甲亢合并肝损害患者体内丙二醛（MDA）及IL-6等氧化应激产物与炎症指标高于甲亢未合并肝损害或者非甲亢肝损害与体检健康人群，而一氧化氮合酶活性（NOS）与超氧化物歧化酶（SOD）低于一般的甲亢患者[18]。对于发病原因，有学者研究认为甲状腺毒症性肝损害与单核苷酸多态性（SNP）的基因型不同有关[19]；HLA-A11和HLA-DR4阳性的患者，甲亢合并肝损的比例可能更高，这为将来甲亢肝损易感人群的防治提供了新的思路。

2 抗甲亢药物所致肝损害

抗甲状腺药物（ATDs）、放射性碘治疗以及手术为目前治疗甲亢的3个主要方法，均有效并相对安全，但各有利弊，甲状腺功能正常后患者的长期生活质量未见明显不同。因此选择治疗方案时应遵循个体化原则。北美131I治疗为首选，而欧洲及日本以ATDs为首选。现阶段，在我国ATDs是治疗甲亢的主流方法，常见的抗甲状腺药物为咪唑类和硫氧嘧啶类，主要包括丙硫氧嘧啶（PTU）、甲巯咪唑（MMI）与其前体卡比马唑（CMI）。ATDs肝损害发生率各家报道不完全一致，有学者报道为0.1%～0.2%[20]，亚洲人群PTU所致肝损害发生率为0.08%～1.2%[21]。这可能因诊断标准不同。ATDs发生肝损害最经常发生在用药前3个月，尤其用药最初30 d内。有报道最早发生于用药第3天，最长发生于用药5年后，大多在用药14～90 d，肝功能恢复多数在停药1个月左右，最长在6个月[10]。ATDs导致的肝损害多表现为轻中度，以肝细胞坏死型（转氨酶升高）为主，少部分表现为胆汁淤积型（胆红素升高为主），很少表现为急性肝衰竭；重症者转氨酶可超过1000 U/L，总胆红素最高23.3 mg/dL[10]。早先有报道PTU引起转氨酶升高较他巴唑多，而黄疸的出现在用甲巯咪唑患者比用PTU多[10,22]。近期有中国台湾学者[23]通过观察71379例使用ATD的甲亢患者，平均使用ATDs 196 d，发现MMI/CMI相比PTU肝功能异常发生率更高（3.17/1000 vs.1.19/1000 person-years），但急性肝功能衰竭发生率更低（0.32/1000 vs.0.68/1000 person-years），MMI/CMI相比PTU导致肝细胞性肝炎发生率高2.89倍，大剂量时甚至高5.08倍；导致胆汁淤积的发生风险相同；MMI/CMI导致转氨酶升高呈剂量依赖。这种差异可能原因在于长期胆汁淤积进而促进转氨酶升高。临床也有报道MMI/CMI亦可导致严重的肝功能损害[24]。有资料显示，在儿童及青少年人，PTU比MMI/CMI发生严重肝损害风险更高，PTU所致严重肝损在成年人的发生率约为1/万，儿童则高达0.1%，故美国内分泌协会建议儿童甲亢患者应避免使用PTU[6]，除了妊娠早期及甲亢危象时，MMI为治疗甲亢的首选药物。Otsuka等报道PTU 300 mg/d肝损害发生风险高于MMI 30 mg/d或15 mg/d（PTU：25.8% vs.MMI：8.7 and 9.0%），认为ATDs所致肝损害可能有剂量依赖性。女性使用PTU发生肝损害风险比男性高5倍。故，迄今为止，关于丙硫氧嘧啶与甲巯咪唑对甲状腺功能亢进症肝功能影响的差异尚未达成共识。ATDs诱发肝损害的病因尚不清楚。目前认为抗甲状腺药物所致的肝损伤主要与机体的异质性反应有关[25-26]，认为药物在肝脏进行生物转化过程中，形成代谢活性物质，并与肝内各种蛋白质结合，然后与半抗原修饰的蛋白质发生免疫反应造成肝脏损害。有报道使用MMI出现黄疸的患者改用PTU后并没有出现肝损害，提示两药引起肝损害的机制可能不同[27]。

3 其他肝病所致肝损害

自身免疫性肝病是由自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏炎症性疾病，其临床特征为不同程度的血清转氨酶升高、高γ-球蛋白血症、自身抗体阳性，组织学特征为以淋巴细胞、浆细胞浸润为主的界面性肝炎，严重病例可快速进展为肝硬化和肝衰竭。Graves甲亢、桥本甲亢与自身免疫性肝病均属于自身免疫性疾病，国外文献上有甲亢合并自身免疫性肝炎的相关报道[28]，多见于年轻女性，可合并其他自身免疫疾病，自身免疫性肝病患者常合并发热、关节炎、血管炎、肺脏、肾脏疾病等的肝外临床表现。文献报道自身免疫性肝病患者甲亢的发生率1.8%～6%[29]。自身免疫性肝炎所致肝损害在GD甲亢患者肝损害比例可达10%[30]。Sanah Rana等曾报道3例甲亢合并自身免疫性肝炎患者[29]，1例15岁Graves'病患者在使用甲巯咪唑过程中甲功好转甚至放射性碘治疗出现甲减后仍出现转氨酶的逐渐升高，而ANA、抗平滑肌抗体及肝炎抗体均为阴性，组织活检提示自身免疫性肝炎，使用糖皮质激素治疗1个月后转氨酶恢复正常。另1例21岁女性Graves'病患者在诊断甲亢时ALT 127 U/L胆红素正常，直接接受放射性碘治疗出现继发性甲减后以左甲状腺素钠替代治疗，转氨酶升逐渐升高，组织活检提示自身免疫性肝炎，尽管接受了免疫抑制治疗，肝功能恢复不佳而最后做了肝移植。1例39岁女性Graves'病同时合并自身免疫性肝炎患者在接受放射性碘治疗使得甲亢缓解，泼尼松治疗自身免疫性肝炎肝功能一度好转后再次出现自身免疫性肝病而最终接受肝移植。提示我们临床上，尤其在基层医院，肝脏活检未做为常规开展项目，较多甲亢合并肝损害患者在接受同位素碘治疗后不论甲亢是否得到缓解仍不能放松对肝功能监测。

甲亢合并病毒性肝炎的临床表现复杂，病情重。由于肝功能储备差，若治疗措施不当，易发展为重症肝炎和肝硬化，甚至导致死亡，在诊断和治疗上均有其特殊性。目前关于丙型肝炎病毒诱导甲状腺疾病的机制可能为：在自身抗原表达和分子拟态中病毒诱导和遗传网的改变，热休的形成及非免疫细胞中主要组织相容性复合体抗原的诱导；亦可能为在遗传个体中感染因子与遗传因素相互作用诱导了甲状腺疾病；此外，在慢性丙型肝炎的治疗中使用干扰素-α（IFN-α）的患者有发生甲状腺毒症的风险，一篇荟萃分析提到治疗前甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）阳性的患者使用IFN-α治疗丙型肝炎感染后，46%患者出现甲状腺功能紊乱，而抗体阴性的患者仅有5%出现上述情况[31]。目前关于乙型肝炎病毒如何直接引起甲状腺疾病少有报道。

甲亢合并肝损害除原因之外，还有一些是在诊断和治疗上均有难度的，与甲亢无关的肝损害，如酒精肝、脓毒血症、胆管炎或者其他的一些非抗甲亢药物[30]，包括中医中药等。

4 甲亢合并肝损害的治疗

ATA/AACE仅要求用药前检测基础状态肝功能，后续没推荐定期复查，除非是患者主诉出现皮肤瘙痒、大便颜色变浅或者尿色变深等肝功能受损表现。然而甲亢肝损害患者多数无明显症状，仅少部分重症肝损害患者有明显乏力、厌食、恶心、呕吐腹胀、皮肤巩膜黄染或尿黄、肝区不适或疼痛、皮肤瘙痒等现象[32]。笔者曾经观察到2例甲亢患者肝功能损害发生在甲状腺功能正常，ATDs使用剂量很小时，2例均发生在PTU 50 mg/d时。1例转氨酶高达975 U/L，之后证实是慢性乙型肝炎病毒复制所致，改用131I并积极护肝、抗病毒治疗，1个月后肝功能恢复正常；另1例患者发生肝损害发生在MMI 2.5 mg/d维持治疗然后换成PTU 50 mg/d治疗1个月后，ALT高达283 U/L，患者无明确肝损害用药病史（他汀、免疫抑制剂、抗肿瘤药、抗结核药、中医中医）亦没有合并心力衰竭或感染，肝炎病毒标志物及自身免疫性肝病抗体阴性、腹部彩超未见异常，停PTU2个月后肝功能恢复正常。综上我们知道甲亢肝损害发生率高，但临床表现轻微或者没有临床症状，但可导致严重的不良后果，部分患者可能最终需要肝移植或危及患者生命，尽管常规监测肝功能预测爆发性肝损害价值有限，笔者还是推荐常规监测肝功能，至少需要监测转氨酶及胆红素，以便及时发现及及早治疗存在的肝损害，并在用药前务必告知患者出现痒疹、黄疸、白陶土样便、茶色尿、腹痛、厌食、恶心、极度疲乏时请立即查肝功能[33]。

目前针对甲亢合并肝损害患者在甲亢的治疗上主要是针对不同的病因采用不同治疗方法，主要是低碘饮食，β-受体阻滞剂普萘洛尔等阻抑T4转化为T3，控制心室率，减少耗氧量与负氮平衡、药物保肝，积极预防和治疗甲亢的合并症如心功能不全、感染、甲亢危象等，充分休息，加强营养，选用维生素、氨基酸、能量合剂等一般治疗基础上，可结合中医中药治疗[32]。指南推荐甲亢合并肝功能损害的治疗原则是及时有效的控制甲亢，辅以护肝治疗同时建议首选131I治疗[34]。有报道甲亢放射性碘治疗后半年77.4%肝功能可恢复正常，且转氨酶升高较胆红素升高或者混合升高的缓解率更高[8]。转氨酶升高不是使用ATD的禁忌[35]。目前国内也有学者建议，甲亢肝损害者甲亢的治疗可用硫脲类抗甲状腺药，也可选择放射性碘治疗方案，辅以保肝药物及增加维生素。ATDs剂量酌情减量，可为通用量的1/2或2/3，使用过程密切监测肝功能，如患者黄疸表现严重，应在黄疸好转后安排放射性碘治疗较为安全[10]。因此对于一些轻中度甲亢合并肝损害患者，在尚未有条件开展放射性碘治疗的基层医疗机构或者不宜行同位素碘治疗的患者（比如妊娠妇女），在排除ATDs所致肝损基础上可考虑小剂量ATDs治疗。有学者报道，对于甲亢肝损考虑乙型肝炎病毒复制以及既往已使用过ATDs未出现过不良反应者，慢性乙型肝炎重度者首选ATDs治疗未加重肝损害，也未引起白细胞低下等其他不良反应[36-37]。而对于未曾使用ATDs4例甲亢合并重度慢性乙型肝炎患者在采用护肝及血浆置换，待肝功能好转后加用抗甲状腺药物治疗，他巴唑5～10 mg/d起始，未见肝损害加重[36]。

对于甲亢合并严重肝损害患者的治疗，除了上述一般治疗基础上，目前有研究认为血浆置换联合131I治疗是一个行之有效的治疗之选，血浆置换可清除血液中肌酐、尿素氮、氨、胆红素、甲状腺激素及TRAb与一些免疫复合物以减轻甲状腺毒症对肝脏的损害，同时补充白蛋白及凝血因子，有利于肝脏的恢复，因效应短暂需多次进行，放射性碘治疗前后联合血浆置换是治疗肝衰竭的有效办法，建议在肝功能好转后再开始使用同位素碘治疗[36]，必要时联合糖皮质激素治疗，一般2～4次血浆置换治疗后肝功能明显好转，一般在血浆置换3～5 d后进行131I治疗较合适，计算剂量较大者应分次给药，131I治疗2～3周后起效，此期间内应密切监测肝功能及甲状腺功能，有恶化趋势可再予2～4次人工肝血浆置换治疗，间隔时间以2～3 d为宜，直至肝功能明显好转，期间应持续予以护肝利胆药物[38]。

综上，我们建议甲亢患者在治疗之初及治疗的过程中，尤其治疗前半年内常规监测肝功能，而对于甲亢合并肝损害患者遵从个体化治疗原则，对于一些肝功能反复的患者，应该要想到自身免疫性肝病可能，治疗上需考虑免疫治疗。