免疫检查点抑制剂相关性重症肌无力：从诊断到治疗

姚舒洋 李小雪 农靖颖 张毅

目前，我们已经进入了免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）的时代，ICIs明显延长了多种实体瘤患者的生存时间。这些药物可以单独使用，也可以与其他的免疫治疗药物或者与化疗联合应用。

作为医生，我们一方面惊喜于这类药物的疗效，一方面也受到大量免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs）的困扰。虽然大部分患者的irAEs是不需要特别处理且不需要中断治疗的I级-II级反应，最常见的部位是皮肤（44%, 95%CI: 38%-49.5%）、消化道（35%, 95%CI:29%-41%）[1]，但是随着上市的药物越来越多，适应证越来越广，而且ICI已经从晚期肿瘤治疗领域推进到围手术期，未来将有越来越多的早期肿瘤患者接受ICI治疗，之前少见甚至是罕见的严重irAEs的数量会相应增多，这就对肿瘤科医生提出了很高的要求。

一篇包含了9,208例患者、59项有关ICI临床试验在内的研究[2]发现，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）抑制剂相关的神经系统irAEs发生率为6.1%，程序性死亡受体-1（programmed cell death-1, PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）抑制剂相关的神经系统irAEs发生率为3.8%，而CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂联合应用的发生率为12%，其中大部分为1级-2级，以头疼等非特异性症状为主；而PD-1/PD-L1抑制剂所致3级-5级严重irAEs发生率为0.4%。还有其他文章也得到类似的结果，3级-4级神经系统irAEs发生率小于1%[3,4]。虽然神经系统的irAEs发生率远低于其他器官的irAEs，但不能排除有医生误诊或者过低的上报，而低估了其真实的发病率。

重症肌无力（myasthenia gravis, MG）是一种神经肌肉接头传递功能障碍所引起的疾病，也是神经系统irAEs的一种。我们最近救治过1例相关患者，病情变化非常迅速，治疗及时而积极，患者完全恢复。然而，这一不良反应的患者如果不能早期明确诊断给予积极有效的治疗，病死率非常高。在此，对ICI相关MG的诊治特点，我们进行了综述。

1 ICI-MG发病机制

irAEs的发生与免疫系统的过度活化、异位抗原的表达、抗体依赖性反应、细胞因子的增多、遗传倾向等因素有关。由于irAEs患者组织活检结果非常多样，反而影响了我们对irAEs发病机制的理解：不仅患者不同组织表现出不同的发病机制，而且出现同一种irAE的2例患者，其发病机制也不相同。

有关ICI-MG发病机制的研究非常有限。1例使用纳武单抗治疗后发展为MG/肌炎/心肌炎的患者在治疗前后接受过外周血粒细胞的基因表达分析，发现CD8+T细胞增多、细胞溶解活性标志物表达增高；而CD4+T细胞数量减少，T调节细胞活性受到抑制[5]。还有1例使用纳武单抗治疗后发展为MG/肌炎的患者，外周血淋巴细胞的CD8/CD4比率为1.4[6]。CD4/CD8比例倒置提示抑制性T细胞致敏，说明了ICI引起免疫应答过度激活。肌肉组织活检发现中重度的坏死伴有巨噬细胞和T细胞局灶性聚集浸润，形成假性肉芽肿结构[7]。不管这些结果是否与MG发病相关，但确实与ICI治疗有关。

2 ICI-MG的诊断

ICI-MG可以是既往MG病情的加重或复发（在ICI治疗前就有明确的MG病史），也可以是ICI治疗后新发的MG（既往没有MG病史，ICI治疗后出现的）；单纯的MG比较少见，更多的是MG合并肌炎和/或心肌炎，而后者更常快速发展成肌无力危象，需要重症监测和机械通气支持。

2.1 ICI-MG的好发时间 ICI治疗后，患者首次出现MG症状的中位时间为4周（6 d-16周）[8]，大部分出现在ICI治疗2周期后。与其他系统的irAEs相比，MG更常发生在ICI治疗的早期。在ICI治疗开始的3个月-4个月内需要提高警惕。

2.2 ICI-MG常见临床表现或体征 ICI-MG的常见临床表现为眼部症状（50%以上的患者有上睑下垂和/或复视）、四肢肌力减退、呼吸困难和吞咽困难。约2/3的患者出现美国重症肌无力基金会（Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA）分级为5级的严重肌力减退，约45%的患者快速进展出现危及生命的呼吸肌肌力减退[8]。这些临床表现多为非特异性的，给早期诊断造成了很大挑战：很多患者出现乏力、轻度肌肉疼痛和四肢肌力减退，这与晚期肿瘤的相关表现难以区别，很容易被患者和肿瘤科医生忽视；而且患者在症状轻微时，多隐忍不说，到症状明显的时候才与医生沟通，很容易丧失最佳诊断和治疗的时间窗；肿瘤科医生缺乏神经irAEs的诊疗能力；而神经科医生也会因为这些表现非常不典型，而且对ICI药物不熟悉，而面临诊断和治疗中存在的很多困难。

2.3 ICI-MG实验室和其他检查特点 需要对患者进行脑核磁、脑脊液、肌电图、大量的抗体检测以排除其他，如血管性疾病、肿瘤进展（脑转移、脊髓压迫和脑膜转移）、感染性疾病、副肿瘤综合症或中毒、代谢性疾病，完成鉴别诊断。需要胸部CT除外胸腺的病变，心脏超声明确左心室功能。必要时进行骨骼肌和心肌活检明确是否合并有肌炎和心肌炎。值得注意的是，只有59%的患者存在乙酰胆碱能受体（acetylcholine receptor, AchR）阳性[9]。当患者合并有肌炎和/或心肌炎时，会有肌酸激酶（creatine kinase, CK）的明显升高，合并心肌炎的患者会出现肌钙蛋白的升高。

2.4 ICI-MG与自发性-MG（idiopathic MG, iMG）的不同特点 ICI-MG与iMG有明显的差异：①根据MGFA来判断MG的严重程度，iMG患者4级/5级约占2%-10%[10,11]；而ICI-MG 4级/5级的患者占50%；②从出现MG症状开始进展为4级，iMG缓慢进展，需要2年-3年的时间[12]；而ICI-MG患者，中位进展时间为7 d（24 h-60 d）；③与iMG相比，ICI-MG更常合并肌炎和/或心肌炎。有文献[10]报道，30%的患者合并肌炎，25%的患者合并心肌炎；而iMG合并心肌炎的患者仅为0.9%[13]，iMG更常见的伴随疾病是胸腺瘤；④ICI-MG的AChR阳性率明显低于iMG，而ICI-MG的肌炎相关抗体的阳性率明显高于没有胸腺瘤的iMG；⑤治疗上来说，胆碱受体激动剂更常应用于iMG的治疗，激素可能会加重iMG的症状；而ICI-MG的治疗过程中，激素为主要治疗手段。

3 ICI-MG的治疗

虽然只有完成所有相关鉴别诊断才能明确ICI-MG的诊断，但是，肌无力症状的出现与ICI用药时间的密切关系非常有助于肿瘤科医生作出诊断，并迅速开始相关治疗。因为，早期治疗对本病的预后非常重要。

3.1 ICI-MG对症治疗 在暂停ICI治疗的基础上，主要有3种治疗方式：对症治疗（抗胆碱酯酶抑制剂：吡啶斯的明）、慢性免疫调节剂（糖皮质激素和免疫抑制剂）和快速免疫调节剂［静脉用丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）和血浆置换术（plasmapheresis,PLEX）］。目前，暂停或永久终止ICI治疗并使用皮质类固醇是临床上最常用的治疗方式。抗胆碱酯酶（acetylcholinesterase, AChE）抑制剂（吡啶斯的明）大多用于维持治疗阶段，它单独使用的效果并不理想，除非患者症状轻微而且症状稳定无任何进展。鉴于皮质类固醇药物的诸多副作用，也有推荐吡啶斯的明与类固醇药物的联合应用，以降低类固醇药物的用量[9]。

一项MD Anderson医院的回顾性分析[8]结果发现把IVIG或者PLEX作为一线治疗的患者预后优于一线只应用激素治疗的患者（MG症状改善率：95%vs63%，P=0.011），而且前者起效快。皮质类固醇，常用强的松1 mg/kg，每天1次，能使1/3-1/2的患者出现暂时性症状加重，但最终会有70%-75%的患者达到明显缓解或好转[14]。值得注意的是，暂时性症状加重可能导致10%的患者需要机械通气来改善呼吸衰竭。因此，可以对入院患者进行一线皮质类固醇联合IVIG或血浆置换术的治疗，这也是与其他irAEs治疗有明显区别的，因单用皮质类固醇治疗有加重MG危象的风险，在ICI-MG的治疗中，可采用联合治疗的方法。

3.2 ICI-MG的预后 总体来说，有19%的患者MG症状完全缓解，55%症状改善，26%症状恶化。有一半的患者出院后仍需要长期的维持治疗，其中84%的患者接受皮质类固醇治疗，32%接受抗胆碱酯酶抑制剂，16%接受IVIG[8]。ICIMG大部分患者的死亡发生在MG首发症状之后的6周（3周-26.5周），绝大多数合并了肌炎和/或心肌炎。CK和/或肌钙蛋白升高的患者病情进展更为迅速（29%vs13%）、死亡率更高（29%vs6%）[8]。

3.3 ICI-MG的后续ICI治疗 ICI-MG症状好转后，是否能继续应用ICI治疗目前尚无定论，还没有充足的病例数来证明恢复ICI治疗的安全性。MD Anderson的研究者[8]总结的65例患者中有6例新发ICI-MG患者在MG症状缓解后继续使用了ICI。其中3例发病时仅有眼部症状和轻度的乏力，其他3例出现更明显的乏力。这6例患者在症状完全缓解之后，一直使用ICI-MG的维持治疗。从MG初发症状到再次应用ICI的时间为7 d-17.75个月。5例患者再次应用了之前的药物，1例患者更换了ICI药物。这些患者未再次发生症状闪烁的情况。其他研究[15,16]也报道了继续使用ICI治疗后并没有再次出现MG症状恶化的病例。

ICI-MG治疗后再次使用ICI治疗之前，要对患者的肿瘤ICI治疗反应、不良反应的严重程度（不良反应分级为1级、2级以及一部分治疗后症状快速消失的3级）、继续MG维持治疗的可能性和当前身体状况进行综合评估；而且，需要与有神经系统irAEs治疗经验的神经科医生保持密切合作。再次使用ICI时，可以使用原来的药物[17]，也可以换用其他类型的ICI[18]。

4 总结

ICI-MG是一种在ICI应用早期出现的危及生命的irAE，具有症状特异性不强、发病急、进展迅速的特点。早期多学科的联合诊断和治疗至关重要。因为发病率低，目前的治疗意见仅仅来源于经验性资料。我们需要更深入的临床前的研究来了解这一irAE的发病机制和发展特点，也期待着能开展多中心临床研究来寻找最理想的治疗方案。