外阴上皮非瘤样病变的治疗研究进展Δ

黄 蕊，韩 璐，曾力楠，林芸竹，杨春松，黄 红，付雨之，张伶俐#

(1.四川大学华西第二医院药学部，四川 成都 610041；2.四川大学华西第二医院循证药学中心，四川 成都610041；3.出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都 610041)

外阴上皮非瘤样病变是一组女性外阴皮肤和黏膜组织发生色素改变和变性的常见慢性疾病。依据2011年国际外阴阴道疾病研究学会的病理组织学分类，外阴上皮非瘤样病变包括外阴慢性单纯性苔藓、外阴硬化性苔藓以及均质化或硬化型等[1]。该病病程长，易反复，发病时患处瘙痒难忍，给患者带来极大痛苦和不便，是一种易诊难治的妇科疾病。目前，该病的病因和发病机制尚不明确，主要认为与免疫、遗传、内分泌和代谢有关；此外，氧化、局部刺激、感染、细胞增殖与平衡失常、细胞及血管损伤、人表皮生长因子的变化、微量元素缺乏以及心理因素等也可能与该病的发病机制有关[2-4]。由于疾病相关因素多且相关性不确定，故对应有多种治疗方法，本文对外阴上皮非瘤样病变的治疗方法进行综述。

1 外阴上皮非瘤样病变的一般治疗

(1)保持外阴皮肤清洁干燥；(2)不用刺激性肥皂水、清洁剂或药物擦洗外阴；(3)选择宽松、棉质、透气的内衣裤，避免外阴潮湿和摩擦；(4)忌辛辣、刺激性及易过敏食物，少饮酒；(5)若外阴瘙痒，避免搔抓。

2 外阴上皮非瘤样病变的药物治疗

2.1 糖皮质激素

外阴上皮非瘤样病变的治疗中使用糖皮质激素的目的在于控制患处瘙痒、抗炎及抗过敏，抑制结缔组织细胞增生，还可稳定细胞内溶酶体膜，防止细胞内溶酶体酶释放而引起组织损伤[5]。临床上常用的糖皮质激素包括醋酸曲安奈德乳膏、醋酸氟轻松乳膏、氢化可的松乳膏、倍他米松乳膏和丙酸氯倍他索乳膏，通常每日于患处涂抹2～4次可改善瘙痒症状[1，5-7]。有随机对照临床研究结果证实，局部使用0.05%氯倍他索对治疗外阴硬化性苔藓是有效且安全的[8-9]；其中有学者认为，氯倍他索是治疗外阴硬化性苔藓的首选药物[10]。另有学者认为，糖皮质激素局部外用是治疗外阴上皮非瘤样病变的最佳方法，但可能出现真皮萎缩的副作用[11]。还有文献报道糖皮质激素局部注射的治疗方法，包括局部注射地塞米松[12]、曲安奈德[13-14]和倍他米松[15]等，研究结果显示，上述方法的有效率达80%及以上。

2.2 性激素类药物

Saunders等[16]针对老年外阴硬化性苔藓病理生理学和治疗的研究结果认为，该病可能与体内二氢睾酮合成受阻有关，而性激素类药物可促进蛋白合成，促使萎缩的皮肤恢复正常，故也可使用性激素类药物进行治疗。临床上常用的雄性激素类药物为丙酸睾酮，然而有临床研究结果显示，在改善症状方面，丙酸睾酮与凡士林软膏效果相当[17]；另一项研究结果还显示，在先用氯倍他索获得良好治疗效果后，使用丙酸睾酮进行维持治疗时起反作用，不如使用润肤剂[18]；此外，丙酸睾酮长期使用还可出现毛发增多、阴蒂增大等男性化特征，因此，临床使用孕激素黄体酮代替丙酸睾酮[7]。有临床研究结果证实，黄体酮乳膏在治疗外阴硬化性苔藓时确实有效[19]；另一项研究结果显示，黄体酮乳膏的治疗效果优于氟轻松乳膏[20]。此外，还可使用雌激素外用治疗，一项研究回顾性分析了应用雌激素治疗外阴上皮内非瘤样病变的临床效果，结果显示，雌激素能够明显改善患者进行超声聚焦治疗后的恢复情况[21]。

2.3 免疫调节剂

张小平等[22]开展的一项临床研究比较了免疫抑制剂治疗外阴上皮非瘤样病变前后病变组织的酶和沉积免疫复合物的变化，结果认为，免疫抑制剂可调整外阴局部免疫状态，减少局部免疫损伤，减轻炎症反应，改善局部环境，缓解营养障碍，促进临床症状及临床表现好转，可提高外阴上皮非瘤样病变的缓解率及治愈率。常用的免疫抑制剂包括他克莫司、吡美莫司等，一般为外用制剂，通过局部病变处给药达到治疗目的。有临床研究应用0.03%他克莫司软膏治疗外阴硬化性苔藓，结果显示，他克莫司有效且安全，但缺点是与0.05%卤米松乳膏相比，他克莫司起效时间更长，常需治疗4～6周才能改善症状[23-24]。此外，有研究结果认为，局部免疫抑制剂(1%吡美莫司乳膏)的使用可能会增加鳞状细胞癌的风险，故更安全的做法是限制免疫抑制剂的使用[25]。但是，另有研究结果认为，免疫抑制剂局部应用时，药物在血液中的浓度极低，故认为导致恶性肿瘤的风险仅存在于理论上[26-27]。一项双盲随机试验结果证实，0.05%丙酸氯倍他索治疗外阴硬化性苔藓的效果明显优于0.1%他克莫司[28]。以上说明，免疫抑制剂他克莫司等药物是次于糖皮质激素的二线选择。除此之外，有2项研究报道了干扰素α2b与其他成分(包括中药、重组人表皮生长因子、鱼肝油、维生素E及黄体酮等)联合皮下注射或外用治疗的方案[22，29]。其他免疫调节剂还包括白细胞介素2局部封闭治疗[30]以及胎盘多肽局部皮内注射[31]，临床研究提出的方案均为与利多卡因联合给药。除外用和皮下注射的给药方案外，口服环孢素也同样应用于治疗外阴硬化性苔藓[32]。

2.4 抗肿瘤药

氟尿嘧啶是一种抗代谢抗肿瘤药，可以抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换为胸腺嘧啶核苷酸，干扰DNA的合成，对RNA的合成也有一定的抑制作用。因此，可通过局部应用小剂量的氟尿嘧啶抑制过度增生的鳞状上皮细胞，从而去除局部过度增生组织层，恢复原有的细胞结构；氟尿嘧啶一般给药途径为皮下多点注射或局部外涂等，经临床研究结果证实对缓解外阴瘙痒和色素减退有良好效果，未见皮肤溃烂等副作用[33-36]。此外，有研究结果显示，氟尿嘧啶联合B族维生素、利多卡因等局部注射治疗外阴上皮非瘤样病变的有效率明显高于氟轻松软膏[37]。

2.5 中药

中药治疗外阴上皮非瘤样病变的方法也在不断丰富，一般为内服药调理脏腑治其本，再配合局部外治法以治其标。常用的中药材包括：蛇床子、薄荷、苦参、白藓皮、防风、黄柏、地肤子、紫草、冰片和龙胆草等用于清热燥湿，巧风止痒；补骨脂、当归、淫羊蕾、丹参和首乌等用于滋养肝肾，养血活血[4，38]。一项临床研究评价了养血愈风熏洗方颗粒治疗外阴鳞状上皮增生(肝肾阴虚证)的疗效及安全性，结果显示，该中药洗方的疗效优于皮肤康洗液，且未发现相关不良反应[39]。另一项研究考察了蛇床子散加减方熏洗治疗湿热下注型外阴上皮非瘤样病变的临床疗效，结果显示，治疗后患者的症状明显改善，总有效率达93.33%，且无不良反应[40]。还有一项研究比较了单纯外治法(外洗消斑止痒方+外抹醋酸曲安奈德软膏或丙酸睾酮软膏)和中药内外合治法(内服养阴消斑汤+外洗消斑止痒方+外抹醋酸曲安奈德软膏或丙酸睾酮软膏)的疗效，结果显示，中药内外合治法的有效率更高，能够显著改善患者的症状和体征[41]。此外，亦可采用中西医结合的治疗方法，如中药联合其他物理治疗包括聚焦超声[42]、微波[43-44]和波姆光[45]等。

2.6 其他药物

其他用于治疗外阴上皮非瘤样病变的药物还包括利多卡因、各类维生素(维生素B12、维生素B6、维生素B1和维生素E等)和三磷酸腺苷等，一般是通过局部注射或外用的方式，采取多种药物联合治疗[46-47]；还可口服阿维A，通过诱导表皮细胞正常分化、更新，发挥维持上皮、黏膜功能和结构的作用，从而达到治疗目的[48]；另外，可口服多种维生素，伴有感染者可以使用抗生素，精神紧张和瘙痒症状明显者可以使用镇静、安眠和抗过敏药[1]。

3 外阴上皮非瘤样病变的物理治疗

3.1 激光治疗

一般选择CO2激光或氦-氖激光，通过细胞升温使病变组织瞬间崩解和清除，促进组织新生，达到消炎、镇痛和止痒的作用。一项研究结果显示，超脉冲CO2激光治疗技术具有对患者创面刺激损伤小、疗效确切、治疗时间短、安全性好、并发症少、可重复治疗、修复恢复快和基本不影响患者正常工作、生活的优点[49]。另有研究比较了点阵式CO2激光与外用曲安奈德乳膏治疗外阴硬化性苔癣的疗效、不良反应及复发情况，结果显示，点阵式CO2激光与曲安奈德乳膏均可明显改善瘙痒症状，但点阵式CO2激光的优势在于改善症状较快，在改善皮肤弹性方面的效果稍好，但常出现一过性充血、水肿等不良反应，一般72 h内消失，无其他不良反应出现[50]。氦-氖激光治疗也有确切疗效，但整个治疗过程偏长，且部分患者停止照射后病情容易复发，必须维持照射，有待于进一步探讨[51]。

3.2 波姆光治疗

波姆光属于红外光，作用原理是通过发出红外光破坏病变细胞，促使蛋白分解，激活酪氨酸酶，从而使病变皮肤恢复正常；此外，由于光热效应，可提高病变组织末梢神经的兴奋性，扩张毛细血管，增强细胞再生能力和修复能力，从而达到治疗目的[7]。在红外光照射治疗的过程中常联合应用其他中西药，一项研究结果显示，波姆光、糖皮质激素联合治疗外阴上皮内非瘤样病变与单独使用波姆光治疗的有效率相当，但在自觉症状消失时间、皮肤黏膜颜色弹性改善时间方面更优[52]。另一项研究使用温灸法、白斑膏与波姆光联合治疗外阴上皮内非瘤样病变，与单纯中药治疗和单纯波姆光照射相比，联合治疗的总有效率更高[45]。

3.3 冷冻治疗

冷冻治疗是以液化氮作为制冷剂，一般在月经后3～7 d内喷洒于病变部位，喷洒时间和治疗次数可根据病情情况而定，治疗后皮肤可能出现水泡和结痂，治疗疗程一般较长，有研究报道经液氮冷冻治疗后的有效率可达90%及以上[53]。此外，有研究比较了液氮冷冻与曲安西龙联合2%丙酸睾丸素鱼肝油软膏治疗的有效率，结果显示，液氮冷冻的有效率优于联合用药[54]。

3.4 微波治疗

高频电磁波作用于人体，可使人体组织温度增加，血管扩张，血流加速。一项研究用多功能微波治疗机治疗外阴上皮内非瘤样病变，结果显示，治疗的有效率高达100%，治疗中患处无不适，治疗后无不良反应[43]。此外，一些文献报道了中药、西药和微波导热照射的协同治疗方法，具有治疗效果确切、不良反应小的优点[44-55]。

3.5 聚焦超声治疗

聚焦超声治疗外阴上皮非瘤样病变是近年来发展起来的一种无创治疗新方法，具有良好的组织穿透性、能量沉积性和定位精确性等独特的生物学特性，其治疗原理是将超声波束经体外穿透入病变组织真皮层，使真皮内组织包括血管和神经末梢发生变性，促进该处血管再生及重构，改善神经末梢的营养状况，以达到使病变组织修复的目的，复发后仍可继续治疗[56]。一项系统评价纳入了17项临床研究，结果显示，聚焦超声治疗外阴上皮非瘤样病变的总有效率高于传统治疗(指其他药物治疗和物理治疗方法)，传统治疗的复发率高于聚焦超声治疗；在慢性单纯性苔藓型和外阴硬化性苔藓型的有效率方面，上述两种治疗方法无明显差异；在安全性方面，纳入的文献中有5篇报告了聚焦超声治疗后的不良反应，共涉及10例患者，其中9例表现为局部小水泡，1例在冰敷过程中出现冻伤、溃疡，总体表明聚焦超声治疗方法是有效且安全的[57]。

3.6 其他物理治疗方法

(1)高压氧舱：采用医用氧舱提高患者吸氧浓度，增加血氧含量，促进组织细胞代谢，促进组织血管再生，使病变组织恢复正常。一项研究结果显示，该疗法疗效确切，治疗后患者症状和体征明显改善，总有效率达90%及以上[58]。(2)光动力疗法：5-氨基酮戊酸是一种光敏剂，光动力疗法是联合5-氨基酮戊酸及相应光源，通过光动力学反应选择性破坏病变组织，达到治疗目的。研究结果显示，经过治疗，病变的皮损面积、白斑面积、糜烂、皲裂及瘙痒情况均逐渐缓解，但萎缩等症状改善不明显；此外，在治疗过程中会出现灼热感、疼痛及轻度水肿等不良反应，1周内可自行缓解[59]。(3)放射性核素敷贴：利用放射性核素衰变所放射出的能量发挥治疗的作用，一般采用90Sr-90Y或90Sr，具有较强的电离能力和较弱的穿透能力，适合浅表疾病的应用；经过2～5个疗程的治疗，可见症状明显好转，有效率达80%及以上[60-61]。此外，其他物理治疗方法还包括耳穴埋针、针灸等[7，62-63]。

4 手术治疗

一般情况下，外阴上皮非瘤样病变患者不做手术治疗，只有下列患者需要手术治疗：(1)病变出现恶变可能的患者或晚期疤痕导致性交困难或阴蒂包茎的患者；(2)反复应用药物或物理治疗无效者。手术治疗一般采取局部病变组织或外阴局部切除的方法，术后有可能会形成局部瘢痕组织，使阴道口狭窄而导致性交疼痛，术后约50%的患者会发生远期复发，给患者生活和精神带来巨大的痛苦[1，64]。

5 小结

外阴上皮非瘤样病变病程长，易反复，发病时患处瘙痒难忍，给患者带来极大痛苦和不便。由于该病病理组织复杂，病因和发病机制尚不明确，现代医学开发了很多药物治疗方案和物理治疗方法，本文对目前已有的临床应用方法进行了综述。药物治疗方案中，以糖皮质激素的效果最为明确，有多项研究推荐糖皮质激素作为首选或最佳选择；此外，免疫抑制剂他克莫司和吡美莫司可作为次于糖皮质激素的二线选择，对于某些性激素缺乏的患者可使用黄体酮作为治疗药物。物理治疗方法中，目前以聚焦超声的治疗效果最为明确，有一项系统评价结果证实该方法有效且安全，并且研究结果显示总有效率高于传统治疗。本文还发现，目前很多研究报道的治疗方法多为联合疗法和综合疗法，具体表现多种西药与西药、中药与中药及中药与西药的联合应用，外用和内服兼施，药物治疗和物理治疗合用，2种以上物理治疗合用等。

目前，针对外阴上皮非瘤样病变治疗方法的研究很有限，还存在研究样本少、未采用盲法和未随机分组等问题。为了能够更好、更深入地了解该病的病因及治疗方法，还需要更多的临床研究数据，为明确发病原因、提供更优治疗方案和开发更有效的药物制剂提供基础支持。