微创消融在恶性骨肿瘤治疗中的应用进展

赵 效 张冰海 杨卫林 查国彦 孙 寅 符丽娟 杨 蕤 马 克 郭 雁

恶性骨肿瘤有发展迅速、侵袭性强、易于转移、预后差等特点，常引起患者的剧烈疼痛、病理性骨折、高血钙、浸润破坏其他组织结构及恶病质等症状。目前，临床上多采用外科切除联合假体移植、截肢、放疗、化疗、介入技术等来治疗恶性骨肿瘤。不同的治疗方式各有其优缺点，手术治疗虽然在缓解临床症状、改善神经功能方面值得肯定，但有着创伤大、失血量大等风险（尤其伴有血管过多、病理性骨折或软组织肿胀的情况）[1]。微创消融技术属于非血管性介入的一种，通过热能传导、化学作用或冷冻作用等效应来实现肿瘤灭活目的，有着靶向性好、创伤小、灭肿瘤能力强、安全性高等优点，在恶性骨肿瘤的治疗中占有一席之地。常见的消融治疗技术根据消融原理的不同，可分为热力消融和低温消融，主要包括微波消融术（microwave ablation，MWA）、射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）、高强度聚焦超声消融术（high intensity focused ultrasound ablation，HIFUA）、激光消融术、冰冻消融等[2]。本文围绕国内外常用的微创消融技术在恶性骨肿瘤中的应用进行综述，以期为临床提供指导。

射频消融术（RFA）

RFA 基本原理为：高频电流的作用下，离子浓度及电磁场发生快速变化，由于两电极之间离子的大小、质量、电荷及速度等状态的不同，离子发生一系列快速而无规则的移动、振动、摩擦、撞击等行为产生的热效应可导致水分丧失、血管损伤或闭锁、细胞无菌性坏死，以此杀灭肿瘤组织[3]。RFA 或以RFA作为原型的热消融技术具有较长的应用历史[4]，目前已广泛用于心脏、神经、妇科疾病，甚至肝癌、子宫肌瘤、骨肿瘤等实体性肿瘤的微创治疗。值得注意的是，RFA 依赖于通过导电路径的电阻加热，其在导电率低的组织会受到严重限制，加热温度过高有导致局部组织炭化和汽化的可能，从而限制能量的转移、削弱消融效率。因此，RFA 加热时需要控制温度在50 ～100℃之间，从而达到缓慢而稳定的能量沉积[4]。

RFA 辅助治疗骨肿瘤的研究已有报道。RFA可延长骨肿瘤患者的生存时间、降低疼痛视觉模拟（VAS）疼痛评分，提高患者生活质量。研究[5]表明，影像引导的RFA 治疗骨样骨瘤，具有损伤小、并发症少、安全性高等特点，可在不导致骨骼生物力学改变、减低骨质强度的情况下，显著改善疼痛视觉模拟（VAS）评分，疗效确切。此外，RFA 联合其他治疗方法可以提高疗效，研究[6]表明，采用RFA 联合经皮椎体成形术（percutaneous vertebroplasty，PVP）治疗椎体转移性肿瘤，并评价了患者的癌性疼痛症状和脊髓功能，其结果表明RFA 联合PVP 治疗转移性椎体肿瘤可以提高椎体稳定性、显著缓解疼痛，且有出血少、手术时间简单、不良反应少等优势。RFA 联合PVP 治疗腰椎转移癌可明显减少了用药剂量、疼痛症状及并发症，提高临床治疗效果，RFA在恶性骨肿瘤的微创治疗中有着可观的应用前景，值得深入研究。

微波消融术（MWA）

迄今，MWA 已经广泛应用于肝癌、肺癌、子宫肌瘤等实体性肿瘤的消融治疗。它利用微波磁场使针芯周围的偶极分子高速旋转、剧烈运动并摩擦产热，当温度达到一定程度后，可造成病灶组织发生不可逆性凝固性坏死，达到减灭肿瘤细胞之目的。此外，灭活之后的肿瘤组织仍可产生热休克蛋白，刺激机体免疫反应，进一步提高机体的抗肿瘤能力。近几年随着MWA 技术的飞速发展，其展现出比RFA 更短的消融时间、更大的消融面积、更多的组织适用（包括部分高阻抗组织）和更高的有效性等优点[4，7]。MWA和RFA 都通过热介导的凝固性坏死破坏组织，但与RFA 主要依赖热传导相比，MWA 有不同的能量沉积机制，其依赖于介电滞后导致的振荡作用将组织直接加热到肿瘤细胞的致死温度[8]。值得注意的是，微波能量如何通过组织传播不仅取决于特定的MWA 装置，还与靶组织含水量、血供、三维径线、散热能力和纤维化程度等有关[4，9]。

经皮MWA 治疗恶性骨肿瘤可不同程度地缩小肿块体积，恢复肢体功能，改善血清学指标，具有一定的安全性、有效性和可行性。Cornman-Homonoff等[10]的研究表明，MWA 可以作为减少手术失血的替代技术，可以引起血运重建，且不易受散热效应、低电导率和热传导性的影响，可提供完整、均匀和可预测的消融效果。Pusceddu 等[11]为了评估CT 引导经皮MWA 治疗骨转移患者的可行性、安全性和有效性，利用MWA 治疗了21 名转移性骨病变患者并评估其治疗效果，并观察到了疼痛的减轻和生活质量的改善，且无严重并发症发生，其结果也表明骨转移的MWA 疗法是一种耐受性良好，安全有效的方法，其中、远期疗效仍有待研究。虽然以上研究均提示MWA 治疗骨肿瘤的优越性和有效性，但是，张余等[12]对比了原位MWA 和假体置换术治疗四肢肿瘤患者40 例的术后1 年的并发症情况、肢体功能和肿瘤学表现，其结果发现并发症发生率MWA 明显高于假体置换术、肢体功能差于假体置换术。因此，MWA 的安全性、有效性及远期疗效等问题仍值得深入研究。

高强度聚焦超声（HIFU）消融

目前，国内HIFU 技术较为成熟，已经广泛应用于子宫肌瘤、肝癌、前列腺癌、乳腺癌及骨肿瘤的高温热消融。HIFU 可以将体外分散的超声波聚集到一点，通过其热效应、机械效应和空化效应的生物学效应起作用，使靶区产生60℃以上高温而达到消灭肿瘤组织的治疗目的[13]。

胡文莉等[14]利用HIFU 治疗了恶性骶骨肿瘤19例，经过4 ～30 个月的随访，其临床转归良好，疼痛明显减轻、运动能力和生活质量提高、镇痛药用量减少，CT 和B 超检查亦提示治疗效果可观。刘咏芸[15]收集了HIFU 治疗骨肿瘤40 例患者的临床数据进行回顾性分析，观察了其治疗效果，经过HIFU 消融，40 例患者中19 例肿瘤基本消失、4 例明显缩小、17例症状得到明显改善、VAS 评分总体显著降低，表明HIFU 可以有效提高患者生活质量，减少恶性骨肿瘤患者的疼痛，值得临床推广。此外，有研究人员对HIFU 治疗骨肿瘤作了系统评价[16]，其纳入了10 个研究、257 例患者，证据显示HIFU 治疗原发性骨肿瘤有较高的1 年、2 年、3 年和5 年总生存率，其局部复发率约为7%～9%、并发症发生率约为27.2%（轻度灼伤最常见），提示HIFU 治疗骨肿瘤有一定的安全性和有效性，可供临床选择。

在国内，HIFU 消融多在超声引导下进行。值得注意的是，磁共振引导下聚焦超声治疗（MRgFUS）是目前唯一通过FDA 批准的聚焦超声治疗技术，可以对治疗靶点进行实时温度监测，从而明确治疗范围及坏死情况，具有更高的安全性。Bertrand 等[17]对17 例症状性、转移性骨肿瘤患者进行了单中心、前瞻性研究，所有患者在磁共振引导下进行聚焦超声治疗，分别于术前、术后1 周及1 个月进行VAS 评估疼痛，并记录吗啡的每日剂量，其结果显示患者的疼痛感显著降低，可以认为MRgFUS 是治疗症状性、转移性骨肿瘤的有效而安全的方法。熊海芮等[18]对14 例骨转移瘤患者的前瞻性研究中，MRgFUS治疗显著降低了疼痛数字分级法（numerical rating scale，NRS）评分和卡氏功能状态量表评分，提示MRgFUS 对骨转移瘤疼痛缓解近期疗效可观，无严重不良反应。顾坚骏等[19]分析了23 例疼痛性、转移性骨肿瘤患者MRgFUS 治疗情况，结果显示术后1周、1 个月及3 个月NRS、标准简明疼痛量表问题问卷及骨转移瘤患者生存质量调查问卷评分均明显低于术前，表明MRgFUS 可持续缓解骨转移性疼痛、提高患者生活质量。

冷冻消融

冷冻消融主要是通过物理效应、血管效应和化学效应对肿瘤细胞产生一定的破坏作用，其利用液态制冷剂的蒸发吸热带走组织热量，使靶组织温度迅速降低，导致细胞脱水及组织凝固性坏死、并破坏微循环环境和细胞代谢、损坏细胞膜和促进细胞凋亡来杀死肿瘤细胞[20]。与RFA 和MWA 相比，采用冷冻消融治疗骨肿瘤的患者可不用忍受高温治疗带来的疼痛和副作用，且有着易于操作、治疗时间短、有效性高、安全系数大、消融范围易控制、治疗效果不受骨质组织结构的影响等优点。较为常见的是氩氦刀冷冻消融术、压力式液氮喷雾和Macover 直接倾倒技术[21]。贾一鑫等[20]使用氩氦刀与手术联合治疗29 例骨与软组织肿瘤患者，术后27 例显示出良好的关节功能和活动度，未观察到严重并发症，其影像学结果也提示骨重建良好，表明氩氦刀冷冻消融联合手术治疗骨肿瘤有一定的安全性和有效性。此外，许立超等[22]采用经皮冷冻消融联合PVP 治疗恶性转移性椎体肿瘤，取得了良好的镇痛效果，可显著提高患者的生活质量，但其间存在的安全性值得重视，尤其是股神经损伤。Coupal 等[23]对48 名平均年龄为77.5 岁、接受了经皮冷冻消融和骨水泥成形术联合治疗的患者（36 名男性、12 名女性）进行了回顾性分析，在不同时间点记录了疼痛评分、手术成功率和并发症情况，术后的技术成功率达到了100%，疼痛水平显著降低（P＜0.001），无严重并发症被观察到，其结果表明冷冻消融联合骨水泥成形术是治疗骨盆的骨转移瘤的新颖而有效的方法，在缓解疼痛、提高患者活动功能和生活质量方面具有一定可行性。Gardner 等[24]也回顾性分析了40例接受冷冻消融治疗局部骨转移的转移性肾细胞癌患者的病历和随访资料（中位随访时间为35 个月），其结果显示62.5%的患者有低转移瘤，每个病灶的局部肿瘤控制率为82%，表明冷冻消融对于肾细胞癌骨转移的局部肿瘤控制是有效的，并且可以作为转移性骨肿瘤外科切除术有价值的选择性替代方法。

小 结

转移性骨肿瘤在癌症患者中很常见，据估计，多达50%的骨盆骨转移患者单靠药物无法实现足够的疼痛控制[23]。新的介入放射学技术的发展很大程度上影响了恶性骨肿瘤的治疗，局部微创治疗骨转移对于缓解疼痛、改善患者的生活质量至关重要。目前，针对恶性骨肿瘤的微创治疗技术的研究甚少，且多为回顾性分析、样本量小、随访时间短，也没有形成统一的标准的纳入和排除标准及治疗流程。未来的研究应注重采用大样本的前瞻性研究，深入探究不同微创消融方法的安全性、有效性及远期疗效，并加强对不良反应控制及临床效果提高策略的探索。