《金匮要略》方治疗癌因性疲乏举隅

张弛， 郭苇， 夏江南， 李菁， 孙玲玲， 陈汉锐， 林洁涛， 林丽珠

1.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405；2.广州中医药大学基础医学院，广东 广州 510405；3.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007；4.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405

癌因性疲乏(Cancer-related fatigue，CRF)表现为一种痛苦的、持续的、主观的，有关躯体、情感或认知方面的疲乏感或倦怠感。它可发生于癌症的各个时期，在经历过手术、放化疗的癌症患者中，其发生率高达90%[1]。癌因性疲乏与肿瘤本身或者肿瘤的治疗有关，具有持续时间长、程度较重、不能通过休息或者睡眠得到缓解等特点，严重降低了患者的生活质量以及临床疗效。如何运用有效得当的措施防治癌因性疲乏成为肿瘤医生日益关注的焦点。

癌症的发生以虚为根本病因，痰毒瘀为标，且癌瘤集聚，耗伤气血及脾胃；癌毒阻滞气机，血气不畅，脾胃不充，后天之本无以化生，脏腑功能失常，最后致使机体虚弱。祖国医学将癌因性疲乏归结于“虚劳”范畴，认为其由先天禀赋不足，饮食失节，七情内伤、久病虚弱所致。临床常以五脏虚损证候为主要表现，治法上常可采用补益气血、滋阴温阳等方法，结合不同病位遣用方药，并注重先后天之本，善于补益脾肾。“虚劳”这一病名最早由《金匮要略》所提出，书中详述了虚劳病的脉象总纲、病机、证型与证治[2]，为后世运用经方论治癌因性疲乏开拓思路和奠定理论基础。

1 《金匮要略》方药治疗癌因性疲乏的理论溯源

仲景治疗虚劳，注重精气阴血不足和先后天不足在发病过程中的作用[3]。如《血痹虚劳病脉证并治第六》第七条：“男子脉浮弱而涩，为无子，精气清冷。”补肾为首要素，如天雄散中天雄助命门之火，培肾中之精气，桂枝助天雄补肾壮阳；八味肾气丸中炮附子、桂枝微微生火以助肾气。肾中阳气得护，中焦健运，脏腑方得濡养。其次是重视温补脾胃，《金匮要略》中治疗虚劳的方药大多配伍此类药物，如天雄散方中配伍白术培育脾气，桂枝、乌头壮阳补虚；小建中汤则以甘温补脾为主，兼配伍桂、芍、草三药酸甘化阴，辛甘化阳，通调营卫。若气血阴阳俱虚兼有外感或兼有血瘀，需兼顾扶正祛邪和阴阳平衡。金匮方常配伍甘草、芍药酸甘化阴，滋阴补血；或配伍干地黄、阿胶、当归、白芍、麦冬等填精益髓，滋肾养阴。故治疗虚劳以健补脾肾为根本，气血阴阳为纲，侧重于温阳益气，兼顾滋阴养血。结合扶正祛邪之法，以期达到机体“平和”状态。现代医学认为癌因性疲乏是由肿瘤本身或其治疗所导致，如早期肿瘤首选手术，但是手术对机体是一种外来损伤，可致使已被瘤体耗伤的正气更加削弱；而放疗是“火毒”之邪，易耗伤胃、肺、肾之阴液，导致口干，饥不欲食，潮热，失眠等，日久阴损及阳，气阴两虚；化疗则为“药毒”，耗伤机体脾胃气阴，脾胃亏损则运化失常，气血无源，可致恶心呕吐、腹痛不适、腹泻等消化道反应，加上脾失统血，气血耗伤，机体正气更弱，久之脾肾双损，虚劳则至。故笔者整理《金匮要略》中治疗虚劳的经典三方，分析其方药、证治以及现代临床运用，并结合现代医学对癌因性疲乏病因的认识，阐明经方在现代临床的应用。

2 《金匮要略》方治疗癌因性疲乏的临床举隅

目前中医方药治疗癌因性疲乏，治则治法多以《金匮要略》为基础，经过辨证论治后，方药选取或直接沿用经方，或根据不同兼证加减化裁。仲景在论治虚劳时共用7首方剂，其中5首为甘温调补脾气之方，包括桂枝甘草龙骨牡蛎汤、天雄散、小建中汤、黄芪建中汤、八味肾气丸等，若先天之阳气虚损，可见畏寒肢冷，小便清长，精神萎靡，舌质淡，苔薄白，脉沉弱等，治疗上可在补阳药物中加入少量补阴药物，意在“阴中求阳”，方如右归丸加减。但临床上肿瘤患者多虚实夹杂，单纯补虚则易助邪滋长，攻邪则易损正气，使虚劳更甚，所以治疗癌因性疲乏不能一味补虚，《金匮要略》中《血痹虚劳病脉证并治第六》也存在着大黄䗪虫丸、薯蓣丸诸如此类扶正祛邪，攻补兼施的方药，临床时需仔细辨证，知常达变，灵活运用攻补关系。以下将从原文考究、临床研究、基础研究方面，重点介绍《金匮要略》中治疗癌因性疲乏的常用三方。

2.1 薯蓣丸

薯蓣丸由薯蓣、麦门冬、柴胡、神曲、当归、白蔹、干地黄、甘草、豆黄卷、人参、杏仁、桔梗、芍药、桂枝、白术、川芎、茯苓、干姜、防风、阿胶、大枣等药物组成。《血痹虚劳病脉证并治第六》第十六条：“虚劳诸不足，风气百疾，薯蓣丸主之。”薯蓣丸的证治要点为机体气血阴阳俱虚，正气护表无力，外邪趁入而致正虚兼外感。此方重用薯蓣(山药)，《本经》记载薯蓣“主治伤中，补虚赢，除寒热邪气，补中，益气力，长肌肉。久服耳目聪明，轻身。”薯蓣为君，味甘性平，补益脾气、滋养胃阴、平补阴阳、统领全方。方中参苓术草即为四君子汤，有健益脾气之功用，并辅以干姜、大枣温中焦、益脾气；除桂枝、防风、柴胡疏散外邪，升阳达表之外，加用扶正之品培元固本，以助正气祛邪外出；神曲、豆黄卷健脾化湿、消积化滞，培育生化之源；四物加用麦冬、阿胶养阴补血，助山药并调气血；并配伍杏仁、白蔹、桔梗等调畅气机，降气开郁。

癌因性疲乏多是由气血阴阳耗损而致[4]，中医证型分可为肾阳虚、肝气郁结、脾胃阴虚、寒湿困脾、肺气亏虚、脾气亏虚等，总纲为气血阴阳耗损，与虚劳病机相契合。瘤邪久留于机体，多耗伤人体正气，正气不足则卫气亏损，不能固护肌表，且癌症患者早期多以手术切除为主，术前禁食，术中损耗以及术后应激等因素均会影响患者的营养状况以及免疫功能，导致癌因性疲乏的发生，此时患者体质虚弱更易外感，故可运用薯蓣丸培护正气，扶正祛邪。黄煌教授[5]运用薯蓣丸针对癌因性疲乏，效果较佳。他认为薯蓣丸属补益剂，为体质调节方而非对病之方。若肿瘤患者有神疲乏力、消瘦、贫血为特征的虚劳表现，以及头晕目昏、气短、胸闷心悸、食欲不振、便稀不成形或者易感风寒等症，多可使用此方来培护正气。阳国彬等[6]发现薯蓣丸治疗癌因性疲乏疗效佳(薯蓣丸组缓解率88.3%，化疗组62.7%)，且安全性较好，值得推广。在动物实验中，此方可提高化疗后患癌小鼠CD4+、CD4+/CD8+细胞表达水平，降低CD4+、CD25+、Foxp3+、Treg细胞的表达，改善化疗后免疫功能[7]。有药理研究表明人的疲劳与体内自由基含量升高引起的过氧化反应有关[8]，熟地、白芍、当归、川芎等中药也被证实可诱导癌细胞凋亡、提高小鼠耐缺氧抗疲劳的作用。以上均为薯蓣丸治疗癌因性疲乏提供了一定的科学依据。

2.2 小建中汤

小建中汤由桂枝、生姜、饴糖、甘草、芍药、大枣所组成。《血痹虚劳病脉证并治第六》第十三条曰：“虚劳里急，悸，衄，腹中痛，梦失精，四肢酸疼，手足烦热，咽干口燥，小建中汤主之。”对于小建中汤的病机，历代医家均有不同的见解。综合认为，其多因脾胃阴阳两虚，以脾阳亏虚为主，并兼气血耗损。“孤阴不生，孤阳不长”，若中阳失于温煦，中焦运化功能失常，气血生化无源，营养不继，则致机体阴血亏耗。且脾胃为机体升降之枢，中焦虚损，则阴阳失序，表现或寒或热的证候。治法上当甘润脾阳，兼顾气血阴阳。小建中汤中以饴糖为君，《名医别录》论述其性味功效：“味甘，微温。主补虚乏、止渴、止血”。《本草》中评价其能“补虚冷，益气力……健脾胃，补中”。方中运用饴糖甘温健脾和胃，缓急止痛。臣辅以桂枝温阳化气，散寒；白芍顾护营阴，缓急止痛，佐甘草、大枣补益脾气，生姜暖中温胃。在药物配伍方面，桂枝饴糖相伍，辛甘化阳，即可温阳健脾；芍药配甘草，寓意酸甘化阴，养肝血而敛阴，止痛缓急。此方主以温中补虚，调和机体气血阴阳，兼顾缓急柔肝。

CRF的出现与脾胃亏损密切相关[9]，清代尤怡曰：“是故求阴阳之和者，必于中气，求中气之立者，必以建中也。”小建中汤所治病位在中焦，可应用于消化系统恶性肿瘤所致疲乏，术后辅助化疗是胃肠道恶性肿瘤常用的治疗方法，但现代研究指出术后辅助化疗的患者易出现不同程度的疲乏及免疫功能下降，这也成为肿瘤复发转移的重要因素[10]。中医学认为化疗为药毒之邪，常耗损脾胃阴阳导致食欲不振，恶心呕吐，便秘腹胀等消化道症状，脾胃中焦，阴阳互损，气血亏耗，最终导致五脏六腑失养，正气不足，虚劳内生，可用小建中汤调补阴阳，化生气血。钱伯文善于使用此方治疗各类癌种所致癌因性疲乏[11]，常配伍解毒抑瘤中药，如白花蛇舌草、蒲公英等扶正祛邪，疗效甚佳。高云丽[12]使用小建中汤联合其他中药可有效改善胃肠道恶性肿瘤患者辅助化疗所致的虚损，并提高患者的免疫力以及生活质量。癌因性疲乏与精神因素密不可分，中医亦认为肝气郁结，木伐脾土，可致使气血不畅，脏腑功能失调。孔競谊等[13]使用小建中汤“郁”、“虚”同治，调整阴阳平衡，恢复气血生化。现代药理学研究表明[14]桂枝有效成分桂皮醛具有良好的体内外抑制肿瘤效应，其原理主要是针对癌细胞的细胞毒作用以及诱导凋亡，且在适当剂量范围内可恢复荷瘤小鼠的免疫功能。

2.3 大黄䗪虫丸

大黄䗪虫丸由蒸大黄、芍药、甘草、䗪虫、桃仁、虻虫、干地黄、黄芩、杏仁、干漆、蛴螬、水蛭12味炼蜜为丸而成。《血痹虚劳病脉证并治第六》第十八条论述大黄䗪虫丸治疗的病证为：“五劳虚极，羸瘦，腹满不能饮食，食伤，忧伤，房室伤，饥伤，劳伤，经络荣卫气伤，内有干血，肌肤甲错，两目黯黑。”由于机体正气虚损，五脏均极度亏虚，正气无力推行血液运行，瘀血久留而致虚劳干血证。仲景用大黄䗪虫丸扶正祛瘀，《金匮悬解》曰：“大黄䗪虫丸，甘草培土而缓中……养中而滋木，行血而清风，劳伤必需之法也。”此方运用少量蒸制大黄攻逐瘀血、散癥通经，并配伍四味虫类药以及干漆、桃仁破血去积、逐瘀通络，以通血闭；以达“扶正不留瘀，祛瘀不伤正”作用。芍药、地黄滋阴养血；杏仁宣发肺气以通利气机、推动血运，与桃仁相合即行气活血又滋润燥结；黄芩清散瘀热；白蜜及甘草和中益气。诸药合用，峻药缓图，祛瘀补虚。

肿瘤发生是因机体正气亏虚，并贯穿整个病程的始终；机体正气亏虚，则痰、瘀、毒接踵而至，积聚于体内局部而成瘤。癌瘤日久，进一步加重血液的瘀滞，机体气血不畅，则五脏六腑失养，极易导致虚劳的产生。有研究表明，恶性肿瘤患者大部分存在D-二聚体及凝血纤溶系统功能的失调，极易发生出血性疾病和血栓性疾病[15]，且手术、放疗、化疗等疗法也会导致机体血小板、凝血因子、凝血酶原等的异常变化，导致血瘀形成，加之患者情绪不畅，肝气郁滞，更不利于血流通畅。徐咏梅等[16]研究肺癌的癌因性疲乏辨证分型，发现半数以上为虚证以及虚实夹杂证，单纯虚证及实证较少，正虚瘀结是癌因性疲乏与其他慢性疲劳的区分点之一。《普济方》曰：“凡病经多日治疗不愈，须当为之调血。”癌因性疲乏患者多可表现为虚实夹杂，以正虚为本，尤以正虚夹瘀者可遣大黄䗪虫丸寓攻于补，破血而不伤血。童洪亮[17]研究发现大黄䗪虫丸联合替吉奥加顺铂方案治疗晚期胃癌临床疗效满意，并能够减轻毒性反应，提高KPS评分，改善患者体能，提高生活质量，从而可以改善癌因性疲乏程度；戴朝明等[18]发现对于原发性肝癌患者，采用大黄䗪虫丸联合TACE术治疗可提高患者的免疫功能，升高CD4+，CD3+，CD4+/CD8+水平；齐元富等[19]使用大黄䗪虫丸配合化疗方案治疗30例肺癌患者，发现此方可以调节细胞免疫功能，改善KPS评分，提高生活质量，减轻化疗毒副反应。而现代研究表明癌因性疲乏与细胞免疫功能如T淋巴细胞亚群、NK细胞等密切相关[20，21]。由此可以看出大黄䗪虫丸在现代药理学上具有提高免疫力，抗肿瘤的双重效果，与此方的“扶正抑瘤”中医治则相符，故运用大黄䗪虫丸缓解癌因性疲乏可有一定的疗效。

3 小结

综上所述，薯蓣丸、小建中汤、大黄䗪虫丸为《金匮要略》治疗虚劳的常用三方，分从平补阴阳、甘温润脾、扶正化瘀三个不同的辨证角度来论治虚劳，为我们提供了研究癌因性疲乏证治规律的理论依据，如癌症手术或化疗后出现癌因性疲乏的患者，不思饮食，神疲乏力、消瘦、贫血、头晕目昏、气短、胸闷心悸或者易感风寒者，可以使用薯蓣丸来调补气血，培育正气；若到中晚期，肿瘤渐大，癌症患者羸瘦疲乏，腹满不能饮食，大便不通，疼痛固定，肌肤甲错，两目黯黑，舌紫苔少，脉细涩等，表明机体内有痰瘀互阻，影响气血津液生成与运行，虚实夹杂，即可使用大黄䗪虫丸扶正祛瘀。现代研究发现，肾气丸、小建中汤等补虚剂，多以调节机体免疫力，减轻机体炎症反应等为主要药理作用，而大黄䗪虫丸、薯蓣丸此类攻补兼施的方药，则以抑制肿瘤细胞的增殖、分化，促进其凋亡等为主要的药理作用，这些经方虽同出《金匮要略》，但仍具有不同的机制作用。癌因性疲乏本身机制较为复杂，有研究人员推测炎症细胞因子基因多态性可能是CRF相关的分子机制之一[22，23]。放化疗后，线粒体的规则结构和功能通过不同信号传导途径被破坏，使nDNA和mtDNA转录所涉及的过程被显著影响，使线粒体池活力降低，ATP合成受损[24]，使骨骼肌等能量代谢不足，从而引起疲乏。也有其他研究调查了昼夜皮质醇水平与乳腺癌幸存者疲劳的关系，结果均显示乳腺癌幸存者CRF夜间皮质醇水平低于无疲劳者[25，26]，说明HPA轴与CRF存在着一定的联系。所以治疗癌因性疲乏应根据不同的病因所产生的不同机制来选择用药，不应该一概而论使用神经抑制剂、激素等药物进行一刀切治疗，这也与中医辨证论治和整体观念的原则相契合。因此，在临床上我们应该充分发挥中医药优势，针对患者发生癌因性疲乏的不同诱因，如手术、放化疗所导致的免疫力低下、炎症反应剧烈、贫血、营养不良亦或因为肿瘤自身所释放的细胞因子等，结合中医辨证施治，有的放矢地选择不同的方药。但目前经方基础研究及临床研究较为薄弱，国内尚无大样本、多中心的临床试验报道，大部分研究结果证据等级不高。后续应设计规范化临床研究，并积极开展机制探讨的实验研究，提高中医药治疗癌因性疲乏的证据级别，扩大适应症，为经方治疗癌因性疲乏提供有力的依据。

综上，《金匮要略》中所载经方有改善癌因性疲乏症状、提高生活质量、延长生存期的作用；在基础研究方面，不同经方具有不同的药理作用。需注意在运用经方治疗时应明辨证型，病证结合，分清患者寒热虚实，轻重缓急，以期取得良好疗效。