MR灌注成像在肝细胞癌中的研究进展

王璐娜 李若坤 强金伟

MR灌注成像是利用快速成像技术和图像后处理技术来反映组织内的微血管分布及血流灌注情况，可以通过半定量、定量参数来反映组织血流动力学信息，由Villriger等于1988年首先应用于中枢神经系统。根据其是否需要引用外源性对比剂分为以下4种：①动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast enhanced-MRI， DCE-MRI）；②动态磁敏感对比磁共振成像(dynamic susceptibility contrast MRI，DSC-MRI)；③体素内不相干运动扩散加权成像(intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging， IVIM-DWI)；④动脉血质子自旋标记技术(arterial spin labeling， ASL)。MR灌注成像在中枢神经系统应用已较为成熟，近年来随着MR设备发展及新序列的研发，在肝纤维化、脂肪肝、肝肿瘤等领域均有较多研究报道。本文主要就MR灌注成像在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）中的应用做一综述。

DCE-MRI

常规MR增强扫描只能获得肿瘤的解剖信息，不能从功能影像学层面反映肿瘤的情况，而DCEMRI结合药代动力学模型，基于肿瘤新生血管内皮的通透性强等特点来反映肿瘤血管特性及血管生成活性。现阶段用于DCE-MRI数据分析的参数主要分为：①半定量参数：初始曲线下面积(initial area under the gadolinium concentration-time curve，iAUC)、 达 峰 时 间 (time to peak)、 峰 值 (peak)、最大信号强度(maximum signal intensity)、斜率(slope)、廓清速率(washout rate)等。②定量参数：对比剂从血管到组织间的渗透率(Ktrans)、细胞外间隙容积(Ve)、血管内容积(Vp)、细胞外间隙容积与血管内容积比(Kep)，其中Kep=Ktrans/ve，定量参数的可重复性好，准确性高[1]。

HCC是肝硬化患者死亡的最常见原因，从再生结节(regenerative nodule， RN)、不典型增生结节(dysplastic nodule， DN)到HCC的转变是一个复杂的多步骤的过程。监测肝硬化结节进展对于患者的预后有至关重要的作用。Zhang等[2]对N-亚硝基二乙胺诱导的大鼠模型的3种肝脏结节进行DCEMRI扫描，结果显示HCC的Ktrans和iAUC值最高，其次是DN和RN(P＜0.05)，提示具有高Ktrans值的肝脏结节有恶变可能性，而Ktrans和iAUC的受试者曲线下面积（AUROC）高于Kep和Ve(P＜ 0.05)，具有较高的特异性（0.821、0.858）及敏感性（0.730、0.703）。此项研究表明DCE-MRI有助于诊断RN、DN、HCC，为治疗提供一定指导作用。近年来研究表明在HCC患者中，发现Ki67表达与肿瘤的生长密切相关，并且其表达水平具有与Edmonson-Steiner分级相似的预后价值。针对以上观点，Chen等[3]对34例HCC患者进行DCE-MRI扫描并与Ki67、微血管密度(microvascular density，MVD)进行比较，得出Ktrans值与Ki67指数（rho=-0.408，P=0.017）及病理分级之间有显著的负相关(rho=-0.444，P=0.009)，Kep 和 Ve分别与肿瘤微血管密度有显著相关性 (rho=-0.405、rho=0.385)，Ktrans、Kep和iAUC在区别高级别及低级别HCC时诊断性能适中 (AUROC 分别为 0.78，0.77，0.80)，Ktrans值敏感性最高（93.9%），iAUC特异性最高（78.9%）。此研究表明DCE-MRI可区分不同的病理分级的HCC，并且能对HCC的血管生理学进行非侵入性评估。

在HCC的疗效评估中，DCE-MRI同样发挥重要的作用。Hsu等[4]在评估索拉菲尼联合细胞毒性药物治疗进展期HCC的疗效时，分别测量HCC患者化疗前后的Ktrans值，结果显示部分缓解和病情稳定组的基线Ktrans值较进展组高，治疗14天后部分缓解组及疾病稳定组的平均Ktrans值下降47.1%，疾病进展组的Ktrans值增加9.6%，故认为Ktrans值及其变化值与HCC患者对治疗反应性及无病生存时间有良好的相关性。以上研究表明DCE-MRI在HCC的诊断、生物学行为及疗效和预后评估中一定的作用，但采用何种定量及半定量的参数更能准确的评价疾病尚无统一的标准，有待进一步的研究。

DSC-MRI

DSC对血管内对比剂敏感，可以反映组织灌注及血容量等情况，目前在中枢神经系统应用较为广泛。磁敏感成像技术是利用T2权重为主的序列，基于纳米氧化铁的血管成像技术，目前已经在脑外的脏器用已经开始应用。Fredrickson等[5]报道通过体内注射纳米氧化铁分析脑、肝脏、肾脏、肺等血管，并提取血管大小的图像特征。肿瘤血管的生成被认为与肿瘤组织的生长、组织侵袭及转移相关，研究这一过程有助于制定治疗恶性肿瘤的新策略。Davide等[6]对45例不同类型的肝脏良恶性病变（包括血管瘤、局灶性结节性增生、HCC、转移癌、胆管细胞癌等）的DSC-MRI图像进行分析，显示：良性病灶的灌注参数均较恶性病灶高，如相对静脉期增强(66.03% vs 40.54%，P=0.01)，最大增强（776.00%vs 448.78%，P=0.05），最大相对增强 (86.27% vs 49.85%，P=0.01)；且不同病灶之间的参数值也存在差异，这与肿瘤血供及微血管特征有关。DSC-MRI可以提供较多的病变组织的灌注及血管生成活性的信息，在肝脏肿瘤中的应用将会得到更加广泛地应用。

IVIM-DWI

扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）是基于水分子自由扩散的单指数模型、用表观扩散系数（apparent diffusion coefficient， ADC）量化水分子扩散信息的成像技术，ADC值同时包括真性水分子扩散和微循环灌注引起的假扩散信息，导致ADC值反映的信息失真。基于IVIM双指数模型的DWI是采用多个b值扫描成像，可以分离出组织的真实扩散系数和微循环灌注信息，根据IVIM理论 Sb/S0=(1-f)·exp(-bD)+f·exp[-b(D+D*)]，其中Sb、S0分别代表b取某个b值(b≠0)及b=0时的信号强度，其中S代表体素内的信号强度，D代表体素内真性水分子扩散；D*代表体素内微循环灌注；f代表灌注分数，是体素内微循环灌注效应占总体扩散效应的容积率。低b值时(通常指b＜200s/mm2)测得的信号衰减主要反映微循环灌注效应；高b值(通常指b＞200s/mm2)测得的信号衰减主要体现水分子扩散。

1999年IVIM-DWI技术首次应用于肝脏磁共振成像。目前局灶性肝脏病变的诊断成为在日常临床工作的重点，准确评估病灶的性质对于患者的预后至关重要。Ma等[7]采用11个b值(0～800s/mm2)对良恶性病灶进行分析，结果显示恶性组的ADC、D和f值显著低于良性组（P＜0.05），而D*没有统计学差异，D值AUROC较大(0.968)，灵敏度较高(92.30%)，可用于HCC和肝血管瘤的鉴别。Choi等[8]的研究结果同样表明，D值在区分良恶性病灶中显示较大的优势（AUROC=0.933），HCC的D值明显低于胆管细胞肝癌（P＜0.001），f值明显高于胆管细胞肝癌（P＜0.01）和转移癌（P=0.027），这表明IVIM的衍生参数在鉴别局灶性结节时有一定价值。微血管浸润（microvascular invasion， MVI）目前被认为是HCC复发和预后不良的独立危险因素之一，但目前只能根据病理评估HCC的MVI情况。而Zhao等[9]对IVIM在预测HCC中MVI的情况进行研究，结果显示MVI（+）患者的D值（0.99±0.21 vs 1.59±0.49， P=0.007）高于 MVI（-）者，提示IVIM有望作为术前评估HCC是否存在MVI的一个重要检查。Woo等[10]学者就IVIM、ADC与HCC的组织学分级的关系以及f值与动脉增强之间的关系进行了研究，结果表明ADC、IVIM相关参数D与其病理分级之间存在显著负相关性（r=-0.448，P=0.002；r=-0.604，P＜ 0.0001），其 中D值较ADC值对于鉴别高级别肝癌的诊断能力更好（AUROC 0.838 vs 0.728，P=0.026），且 f值与动脉增强百分比之间存在显著相关性（r=0.621，P＜0.001）。此研究表明IVIM的衍生参数在诊断高低分化的HCC时有一定的优势。

IVIM也可以用于肝脏肿瘤疗效的评估。IVIMDWI对治疗后肿瘤内细胞结构、水分子扩散等变化十分敏感，其病理生理学的变化明显早于肿瘤形态学的改变。Guo等[11]用IVIM-DWI监测10只荷VX2瘤兔对射频消融治疗的反应性，结果显示消融坏死区的f、D*显著降低，D显著增加(P＜0.001)，提示f、D和D*具有显示治疗反应的潜力。索菲拉尼是晚期HCC的标准治疗方法，其治疗效果主要源于抑制血管的作用，IVIM可以早期反映肿瘤组织微血管的变化，术前预测索菲拉尼对HCC患者的疗效，将会带来更多的价值。Shirota等[12]在评估IVIM的参数和索菲拉尼治疗晚期肝癌之间的相关性，发现治疗有效组D值基线水平高于无效组（P=0.048），敏感性及特异性分别为100%、67%，表明治疗前的D值水平可能是预测索菲拉尼治疗晚期HCC疗效的有用参数，IVIM有望在HCC治疗前预测治疗结果，且能够早期评估索菲拉尼疗效。

IVIM-DWI作为传统DWI的补充，是一种无创且有效的检查方法，可定量鉴别局灶性良恶性病变，评估早期治疗反应及判断患者预后等。但不同的学者对于IVIM衍生参数在疾病中的应用尚无统一标准，有待于进一步的临床研究。

ASL

ASL是一种无创性的灌注测量技术，它利用血液中的自由水质子作为内源性示踪剂，用特殊脉冲序列对成像层面的上游血流中的质子作自旋标记，标记的血流进入观察层面的组织后使局部磁场的均匀性发生改变，产生信号差别从而判断局部组织的血液循环状态。根据质子标记方法的不同，ASL分为3类：连续动脉自旋标记(continuous arterial spin labeling，CASL)；脉冲动脉自旋标记(pulsed arterial spin labeling， PASL)；假连续自旋标记(pseudocontinuous arterial spin labeling， pCASL)。

ASL在中枢神经系统的应用比较广泛，由于肝脏血供的复杂性及腹部呼吸伪影的影响，没有得到广泛的应用。Pan等[13]对5个健康的志愿者进行pCASL扫描，采用两种不同的标记方案，在肝脏上方的降主动脉施加标记，并且在进入肝脏之前垂直于门静脉分别标记肝动脉和门静脉，结果显示使用多次延迟pCASL的肝脏灌注测量值与文献中报道的值有一致性。Ramasawmy等[14]首次评估了小鼠肝动脉自旋标记的可行性，得出平均肝灌注为2.2±0.8ml/g/min，实验可重复性高，且数据与之前的文献报道有良好的相关性；并继续将其应用于结直肠癌肝转移的小鼠模型，平均肝灌注血流为1.1.±0.5ml/g/min，较前明显降低，这些数据表明ASL技术可以对肝脏灌注进行精确的评估。

一些学者也将ASL逐步应用于肝脏肿瘤性疾病治疗后的评估中。Johnson等[15]利用ASL评估血管靶向药物治疗结直肠癌肝转移的反应，以反映药物治疗后血管破坏的情况，结果显示肿瘤灌注显著减少（-43.33%，P＜0.005），表明ASL可以无创性的检测肿瘤血管破坏的急性反应。

ASL具有无创、可重复使用且无需注射对比剂、无辐射性，可以选择性的标记肝脏血管等优点，目前已经广泛应用于评估脑、肺、肾、心脏等器官的血流灌注情况，在肝脏中的应用将会有很大的潜能。

综上所述，磁共振灌注成像是一种很有发展潜力的成像技术，可以为临床提供更深层次的信息，但其在肝脏的应用仍然有很多的限制，如何提高它的实用性并将其广泛应用于临床仍然需要进一步的研究。