ICH管委会成员国药物临床试验质量管理规范相关法规启示

苏 娴

国家药品监督管理局药品审评中心临床试验管理处，北京 100022

临床质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP）是为保证临床试验数据的质量、保护受试者的安全和权益的临床试验全过程标准化、规范化管理的规定。美国、日本和欧洲的许多国家在20 世纪70、80 年代先后制定并实施了GCP。人用药物注册技术要求国际协调会议（Interna-tional Conference on Harmonization of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）于1996 年定稿了ICH-E6，是保证临床试验数据可靠性和受试者安全的重要指导原则，也是ICH 成员国必须遵循的一级指导原则，并与2016 年进行了修订[1-3]。

本文重点介绍了欧美日药物GCP 的法律框架，探讨了GCP 与ICH-E6 的关系，详述欧美日GCP的特色要求，并提出了我国加入ICH 后关于临床试验管理相关法规可以借鉴的建议。

1 欧美日药物GCP相关的法律框架

欧盟药品监管的法律体系由法规、指令和成员国国内法组成，其中法规（Reg.）和指令（Dir.）在欧盟均具有强制约束力，法律地位也高于成员国国内法。Dir.2001/20/EC 为欧盟颁布第一部完整的人用药品临床试验指令，Dir.2005/28/EC 指令参照2001/20/EC 指令制定了关于实施临床试验质量管理规范的细则。值得关注的是，欧盟以立法形式通过新的人用药品临床试验法规Reg.（EU）No 536/2014，并预计会在2019 年实施，同时废除Dir.2001/20/EC[4]。

美国从20 世纪70 年代开始，由药物临床试验质量管理规范（GCPs）和人类受试者保护（HSP）出发，建立了涵盖法律、法规、行业指南、内部手册的完备的药物临床试验法律体系。其中涵盖伦理委员会要求、研究者、申办者、受试者保护、电子数据等内容的GCP 相关的法律法规分步在联邦法规（CFR）的21 章。

目前，日本药品管理法律体系可分为法律、政令或法令、告示或省令三类。法律法规主要有PAL、《药剂师法》等9 部法律以及相应的实施细则。其中，日本GCP3 对药物临床试验开展进行详细的规定[5-8]。

2 欧美日药物GCP与ICH-E6的关系探讨

欧盟Reg.（EU）No 536/201 序言（43）指出人用药品注册技术要求协调国际会议（ICH）已就临床试验质量规范形成一系列指南，包括临床试验设计、开展、记录和报告的国际通用标准，其原则也与可追溯到世界医学大会起到的《赫尔辛基宣言》相一致。在欧盟委员会没有发布其他专门指南情况下，ICH 的指南又和Reg.（EC）No 536/2014 相一致，那么在适用Reg.（EC）No 536/2014 中设定的规则时，应对ICH 的指南予以合理考虑[9]。

同时，欧盟Reg.（EU）No 536/2014 与临床试验领域主要的国际指南文件相一致，诸如世界医学学会的《赫尔辛基宣言》（2008 年版）和GCP，源自《赫尔辛基宣言》。

美国在其联邦公报与FDA 宣布ICH-E6（R2）在本国有效，并指出ICH-E6（R2）与FDA 的GCP 的内容保持一致，同时ICH-E6（R2）没有规定任何人的任何法律权利，对FDA 或公众没有约束力，如果满足适用法规和法规的要求，则可以作为替代方法[10]。

日本于1990 年10 月正式公告并实施GCP（此为日本旧版GCP），同时日本也加入ICH。1996 年5 月美欧日发布ICH-GCP，日本考量旧版GCP 无法满足ICH-GCP 要求，从而修正新GCP 以保证临床研究资料质量的科学性和可靠性。日本GCP 是以ICH-GCP E6 为蓝本与1998 年4 月正式实施，并于2012 年做了部分修改4。近期PDMA 将宣布根据ICH-E6R2 修订后的关于其本国GCP 的修订。

3 欧美日药物GCP相较于ICH-E6的特色要求

3.1 受试者保护的细化要求

欧盟Reg.（EU）No 536/201 对特殊人群知情同意的实施有详细要求，例如未成年人、孕妇或哺乳期妇女、紧急情况下的临床试验；21 CFR 50规定临床试验的知情同意过程应当记录在病历中；21 CFR 50 规定了临床试验的受试者为儿童时的伦理审查、知情要求等； 21 CFR 50 规定紧急情况下知情同意的要求；54 详细规定了人体研究中研究者、企业和FDA 职员的利益冲突和财务披露等。

3.2 细化强化临床试验机构的职责要求

日本GCP 相比于ICH-E6 很大程度地细化和强化了临床试验机构的职责要求：规定申办者必须和临床试验机构签订合同；细化了进行临床试验机构的必备要求；规定了实施临床试验机构主任的职责；规定了研究机构的负责人应指定从事与临床试验实施有关的文书工作和支持的人员或建立试验秘书处；规定临床试验机构必须建立IRB。所在的医疗机关的负责人主持记录保管人员，记录保管者保存记录。规定IRB 的建立原则上医疗机构[11]。

3.3 临床试验环境下安全性报告的细化要求

欧盟Reg.（EU）No 536/201 第42（1）条对申办者应在规定时间内以电子版形式经指定数据库提交下列可疑非预期严重不良反应的所有相关信息细化分为以下几种情况：（1）不论发生在欧盟还是第三国的临床试验机构，试验用药品在临床试验中发生的可以非预期严重不良反应；（2）在第三国排他地实施一项临床试验中发生的，与在本临床试验中使用的试验用药品相同的活性物质相关的所有疑似非预期严重不良反应，无论该活性物质的剂型、浓度或所研究的适应证，如果申办该临床试验的是同一个申办者，或是与该申办者同为一个母公司的的另一个申办者，或者基于正式协议与该申办者联合开发药品。就这一目标而言，向未来潜在的上市许可持有人就安全问题提供试验用药品或信息，不应被视为联合开发；（3）临床试验的任何受试者出现的对试验用药品的所有疑似非预期严重不良反应，在临床试验结束后，由申办者确证了这些不良反应，或这些不良反应引起了申办者的注意。FDA 也结合ICH-E2A 在其GCP 相关法规中制定了详细的人类药物和生物制品的新药安全报告要求以及人类生物利用度和生物等效性研究的安全报告要求，对安全性报告的类型、报告时限、报告内容等都进行了细化要求。

3.4 对严重违背的报告要求

Reg.（EC）No 536/2014 第52 条规定对严重违反Reg.（EC）No 536/2014 的行为或严重违反试验方案版本的行为，申办者应当通过欧盟门户网站通知相关成员国，自申办者知悉该违反方案行为之日起，不得超过7d。

3.5 提高临床试验信息透明度的要求

Reg.（EU）No 536/2014 规定试验完成1 年内，申办者须将临床试验结果按照标准格式和语言提交公众可及的欧盟数据库（EU database）。Reg.（EU）No 536/2014 还要求，MAA 在上市许可申请获得批准、不批准或撤回之后的30d 内须递交临床研究报告。Reg.（EU）No 536/2014 规定的期限旨在向申办者提供对获得的信息的独家访问，允许提交其他专利保护并为商业型申办者提供竞争优势。此外，EMA 已改变临床试验数据的主动发布政策[6]，所有的临床研究报告包括2015 年1 月1 日之后提交给EMA 的上市许可申请可供公众使用，可用于学术和非商业研究目的。

4 欧美日GCP对我国的启示

4.1 近期吸纳GCP监管经验

笔者认为欧美日GCP 相较于ICH-GCP 特色的要求更细化、更强化的体现了GCP 对受试者的保护和数据可靠性的保证，同时又兼顾了本国的国情和相关法规的兼容性，是十分值得我国GCP 借鉴的，其中临床试验环境下的安全性报告我国监管机构正逐步推进中。笔者认为其中两点值得吸纳：（1）欧盟和FDA 弱势群体的保护。我国临床试验数量日益增多，同时复杂性也不断增强，更多数量和类型的弱势受试者将被纳入到临床试验中，也对弱势受试者的保护提出了挑战。（2）日本对临床试验机构的职责的要求。我国临床试验机构与日本的行政架构和职能有很多相似的地方，临床试验机构对在其机构开展的临床试验的管理职能非常重要，这也与我国两办文件政策精神是一致的。

4.2 远期建立完备的临床试验管理法律体系

由欧美日的临床试验法律框架，尤其是美国，可以看到包括法规、指南、内部手册等完备的临床试验管理法律体系，而GCP 的相关规定分散在各个法规中，是完备统一的法律体系。笔者建议随着我国临床试验监管科学的不断发展，逐步推进完备的临床试验管理法律体系的建立。

5 结论

GCP 在ICH 的强力推动下越来越成为国际注册和国际药品研发的共识。而对于中国制药工业来说，为提高药物研发和审评的质量和水平，国家食品药品监督管理局在技术指导文件和监管法律法规层面，逐步实现与国际接轨，在研究人用药品注册技术要求ICH 通用文件，将有利于提高我国制药业整体的质量水平，也将是一个巨大的挑战。