晚期非小细胞肺癌支气管动脉介入治疗研究现状

陈芋屹，樊庆胜，张 怡，刘梓燊，杨国旺

(首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科，北京 100010)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占新诊断肺癌的80%以上[1-2]，约2/3获诊时已丧失手术治疗机会[3]。对于非靶向治疗、免疫治疗优势人群的晚期NSCLC患者，以含铂双药方案行全身化学治疗(简称化疗)仅能提高无进展生存期(progression free survival, PFS)约4～6个月，且易引发血液及神经毒性反应，疗效已达瓶颈[4]。支气管动脉介入治疗，包括支气管动脉灌注(bronchial artery infusion, BAI)和支气管动脉化疗栓塞(bronchial artery chemoembolization, BACE)，对于晚期NSCLC是较为成熟的局部微创姑息治疗技术，与传统全身化疗相比，在提高药物浓度、阻断肿瘤血供、减轻全身不良反应等方面具有明显优势，但缺乏足够的循证医学证据支持，未获指南优先推荐[5]。如何借助支气管动脉介入治疗提高晚期NSCLC的疗效是值得研究的问题。本文围绕支气管动脉介入治疗的作用机制、获益人群特征及临床应用现状进行综述。

1 支气管动脉介入治疗

BAI在透视下将导管送入支气管动脉，经造影确定肿瘤滋养动脉；BACE则是在BAI基础上栓塞肿瘤滋养动脉，以阻断局部血流，进而使肿瘤坏死[6]。

1.1 BAI和BACE的作用机制 BAI和BACE可能作用机制如下：①提高局部化疗药物浓度，BAI将周期非特异性化疗药物(cell cycle nonspecific agents, CCNSA)直接递送到瘤灶，显著提高局部游离药物浓度，使药物接触时间部分延长，在增强CCNSA阻断肿瘤细胞DNA合成作用的同时，使病灶核心部分耐药细胞敏感化[7]；②影响血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表达，研究[8]发现BAI能较常规化疗更有效抑制VEGF表达，减弱恶性肿瘤侵袭力；③改善局部炎性微环境，局部持续性炎症驱动癌变；随机对照研究[9]表明，BAI和BACE可有效抑制NSCLC患者血浆中肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)、 C反应蛋白(C reactive protein， CRP)、降钙素原(procalcitonin, PCT)等炎症因子的表达及释放；④降低肿瘤恶性程度，经BAI和BACE治疗后，NSCLC患者血清中肿瘤细胞分裂活跃的胸苷激酶-1(thymidinekinase-1, TK-1)、细胞角质蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1)、中期因子(midkine, MK)、微小RNA(microRNA， miRNA)-141、miRNA-221表达量降低，而抑制肿瘤细胞增殖的miRNA-145表达增高[10]。上述研究虽存在纳入及排除标准宽泛、样本量有限和缺乏长期随访等不足，但各自从不同角度挖掘了支气管动脉介入治疗的潜在优势。

1.2 BACE和BAI获益人群特征 支气管动脉介入治疗具有人群选择性。目前认为晚期NSCLC患者中，鳞状细胞癌、临床分型为中央型、肺部病灶单一且胸外转移较少、富血供但为支气管动脉单独供血、体能状况评估较好者[美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分≥2]BACE和BAI后获益更多[11-12]。研究[8,10]证实肿瘤存在支气管动脉之外的其他滋养动脉是影响预后的独立危险因素，通过CTA、DSA等明确肿瘤血供对识别获益人群具有指导作用。

2 支气管动脉介入治疗研究现状

2.1 单独应用 BAI和BACE用于姑息性治疗晚期NSCLC始于20世纪70年代中期，随后20年间出现高峰。周石等[13]采用中小型单臂临床试验，以BAI治疗46例Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者，发现客观缓解率(objective response rate, ORR)达61.5%。黄晓颖等[14]针对127例中晚期NSCLC观察BAI、全身化疗或BAI序贯全身化疗的有效率(59.22%、30.23%、69.05%)，初步获得BAI的有效性证据，但严格实施盲法及随机研究存在困难。

另一方面，BAI和BACE术后并发症不容忽视，以脊髓损伤引起的高位截瘫最为严重，使其安全性受到质疑。谢健强等[15]报道6例BAI并发脊髓损伤，将其归因于解剖学上“支气管动脉-肋间动脉”共干及对比剂、化疗药物、栓塞剂毒副作用，最常见直接原因是碘化油反流入根动脉，引起毛细血管水平栓塞，导致脊髓不可逆缺血损伤。

2.2 联合应用 目前支气管动脉介入治疗呈现出由单独应用向联合应用的发展趋势。

2.2.1 联合射频消融 射频消融通过高频电磁波使瘤灶温度骤升，达到“原位灭活”效果，单独用于治疗手术及放化疗失败肺癌患者，可使1、2、3年生存率分别达63%～85%、55%～65%及15%～46%[16]，但包绕血管、邻近重要脏器及体积较大瘤灶射频消融难以覆盖，却为支气管动脉介入治疗所长。王健等[17]对4例一线化疗+靶向治疗失败后肺腺癌患者于BACE后3～7天内行射频消融治疗，2周后影像学未见残存病灶，随访6～12个月未见复发转移征象；同类研究[18]扩大病例数后得出相似结论，证实了联合应用BACE/BAI和射频消融的可行性。

2.2.2 联合粒子植入 BACE和BAI可增效粒子植入治疗[19]。Ⅲ期NSCLC患者接受BACE/BAI联合粒子植入治疗后1年有效率可达83.3%。BACE可使肿瘤血供缩减，减少肺内出血等并发症，提高粒子植入技术的安全性。经BAI和BACE治疗后，瘤体所需粒子数量明显减少，治疗费用降低，展现了联合治疗模式的社会效益。

2.2.3 联合气道介入治疗 中央型肺癌邻近肺门，血供丰富，是引起中心气道狭窄、梗阻的常见原因，单独行硬镜铲除、冻取或支架置入等气道介入操作均存在气道大出血风险。一项针对32例Ⅳ期NSCLC合并重度中心气道狭窄患者的自身前后对照研究[20]结果显示，先以BACE栓塞靶动脉，再经电子支气管镜行气道介入操作，无重度气道出血事件发生，气道狭窄≥50%者重新开放率约96.9%，表明支气管动脉介入治疗联合气道介入治疗可用于晚期NSCLC合并中心气道梗阻及出血，安全性高且疗效显著。

2.2.4 联合放疗 放疗疗效与照射剂量和肿瘤细胞射线敏感性密切相关。目前最为普及的三维适形放疗(three dimensional conformal radiotherapy, 3D-CRT)已可通过精准定位提高肿瘤局部照射剂量，而寻找理想放疗增敏手段成为提高疗效的关键，其难点在于抑制肿瘤细胞的修复功能和降低放疗对氧效应的依赖。WANG等[21]随机对照观察126例晚期NSCLC患者，发现经超分割3D-CRT联合BAI治疗后1、2、3年生存率(80.0%、23.3%、10.0%)明显优于常规放化疗(48.5%、9.1%、0)。细胞周期特异性药物(cell cycle specific agents, CCSA)可干扰DNA合成与修复，经支气管动脉给药后可直接杀伤肿瘤细胞，并使残余细胞的氧供给量较前增多，加之超分割照射模式反复“捕捉”位于S期外的肿瘤细胞，使放疗效率显著提高。

3 展望

3.1 力求精确定位靶动脉 对肺癌供血至今存在争议。支气管动脉解剖个体差异大，肺动脉、肋间动脉等均可在不同程度上参与肺部病灶供血[22]。多动脉、超选择BAI和BACE是改良支气管动脉介入治疗给药途径的可行方法。通过造影全面精确地观察病灶供血情况，包括靶动脉数量、长度、狭窄程度、侧支循环血流动力学特点等，对多条靶动脉进行超选择化疗药物灌注和小动脉水平栓塞，可弥补BAI和BACE的局限性，防止误栓发生；且由多条动脉分摊等量化疗药物可进一步减轻毒副反应，使多周期重复治疗成为可能[23]。

3.2 栓塞剂 BACE的安全性有赖于合理选择和正确释放栓塞剂。释放液态栓塞剂时，应保持低压缓慢匀速推注，否则可能误入静脉、侧支循环或共干动脉，增加并发症概率。近年来明胶海绵、PVA颗粒、海藻酸钠微球、热敏聚合物及载药微球(drug-eluting beads, DEB)等的应用降低了严重并发症的发生率，目前已有相关动物实验、个案报道[24-25]对新型栓塞材料的毒副作用、生物相容性、释放方法等进行探索。开发理想栓塞材料有助于突破BAI的固有局限性；应用微导管越过共干动脉分支对靶血管进行超选择性栓塞，有利于最大程度地减少误栓及其造成的损伤。

3.3 药物多样化 多药耐药(multi-drug resistance, MDR)是传统化疗失败的不可逆原因之一。CCB拮抗剂可阻止Pg-P、Ca2+参与细胞内“泵出”抗肿瘤药物的过程[26]，提高药物浓度，逆转MDR。刘琪秀等[27]对51例Ⅲa～Ⅳ期NSCLC患者行BACE联合维拉帕米灌注治疗，总有效率达80.39%，其中22例鳞癌患者无进展生存期(progression-free survival, PFS)达17个月，优于传统化疗。国内小型临床试验[28-30]尝试在BACE和BAI前后灌注高聚金葡素、华蟾素、康莱特等生物反应调节剂或具有抗肿瘤作用的中药注射剂，但其疗效、安全性及市场需求有待进一步观察。

3.4 保留灌注CCSA BACE治疗中病灶与药物接触时间短暂，灌注浓度依赖CCNSA效果优于CCSA，使化疗药物选择受限。国内研究[31]推荐全植入式导管药盒系统(port and catheter system, PCS)以避免重复操作，克服一次性给药的缺点，增强治疗可控性，但存在血气胸、药盒植入部位感染、切口延迟愈合、留置管移位及肺栓塞等风险。假设经动脉导管推注CCNSA后于术区使用体外药盒或药泵灌注CCSA并保留1～2 h，或有望提高疗效，有待验证。

3.5 综合治疗模式 联合应用支气管动脉介入治疗与其他局部/全身方法治疗晚期NSCLC符合多学科综合治疗原则，有望提高近期和远期疗效。目前面对的主要问题是：①无临床指南对筛选BAI和BACE适宜人群、选择靶动脉的具体操作标准、使用材料、联合治疗推荐组合及使用顺序等加以规范；②BAI、BACE及相关综合治疗作用机制尚未阐明，缺乏大样本双盲随机对照研究证据支持其疗效和安全性。