糖尿病视网膜病变与肾功能相关性研究进展

罗丹

糖尿病作为一种全球性公共卫生疾病，预计到2040 年将影响6.42 亿成年人，而糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病重要的微血管并发症之一，会影响1/3 的糖尿病患者，并且是成人失明的主要原因[1]，同样被认为是全世界主要的公共卫生问题。糖尿病对视网膜血管和肾脏小血管都会造成损害，最终导致糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）、肾衰竭和失明。目前，国内外有许多研究[2-5]表明，DR 的病情进展、治疗疗效与肾功能密切相关。综合了解二者的关系将对DR 严重程度的评估、预防和治疗有着重要的临床指导意义。

1 DR 与糖尿病肾病（DN）的相关性

DR 和DN 均为糖尿病的并发症，影响大约25.0%的2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，二者存在一定联系[6]。一项调查研究[7]显示，近1/3 的糖尿病患者患有DN，且DN 与DR 病变发展之间存在显著关联。在T2DM 中，患者的肾功能损害程度与眼睛损伤程度成正比，且二者存在单向相关性，这种关联亦有时间顺序，一般肾损伤发生在视网膜损伤之前[8]。肾功能不全是DR 进展和恶化的危险因素，而患有T2DM 和DR 的患者也易患DN。有研究[9]发现，肾小球病变的严重程度与DR 相关，优势比（odds ratio，OR）为3.402，DR 是DN 转归的独立危险因素，二者在病变程度上具有正相关性，DR 的出现能够预测DN 患者肾功能损伤的程度和肾脏预后[10]。同时，DR 严重程度的增加与肾功能降低及慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）风险增加相关，其中，非增殖型DR 的OR 值为2.22，增殖型DR 的OR 值为3.52，DR 的评估可以提供关于肾功能和肾病风险的有用信息[11]。二者的相关机制研究[12]表明，玻璃体晚期糖基化终产物（soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE） 水平与肾功能显著相关，其中与预估肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR） 的r 值为-0.490，与肌酐水平的r 值为0.484，玻璃体sRAGE 可能是与DR 相关的肾功能障碍有关的生物标志物。

2 DR 与肾功能的相关性

2.1 DR 与肾小球滤过率（GFR）的相关性

在T2DM 中，GFR 降低意味着肾功能恶化，与DR 加重相关[8]，增殖期DR 患者中可见到GFR 下降[13]。T2DM 患者肾功能与DR、视力损害之间的关联性研究[14-15]发现，肾功能轻度异常及不全发生DR 的风险分别是肾功能正常者的2.47、3.19 倍，其中GFR 与DR 严重程度、网膜平均厚度呈负相关，GFR 降低是DR 的危险因素 （OR=2.72），且GFR 的降低与DR 患病率增加、重度DR 和严重视力损害独立相关，GFR 每下降24.8 ml/（min·1.73m2）发生DR 的风险增加2.72 倍，提示对糖尿病患者的GFR 监测可以预防DR，进一步支持了T2DM 患者定期监测GFR 的重要性。血清肌酐和估计的GFR与DR 的存在和严重程度相关，稳定肾功能可能是T2DM 的新型治疗策略[16]。

2.2 DR 与尿白蛋白/肌酐（UACR）的相关性

目前，临床上将尿白蛋白/肌酐 （urine albumin-to-creatinine ratio，UACR）用于定性或定量蛋白尿。UACR 异常的患者DR 的发病风险较高，DR 发生率与UACR 水平呈显著正相关（r=0.724），且UACR 与DR 的关联性比GFR 更好[17-18]，可以作为重要的风险因素来预测DR[2]，对于DR 早期诊断和防治有重要意义[18]。国外有研究[3]显示，CKD、高UACR 可能与T2DM 患者的DR 相关，DR 患病率随UACR 水平的升高而上升。所以，应加强UACR 的监测，尤其是老年、糖尿病病程较长、血压较高、腰臀比较大的T2DM 患者[18]。

2.3 DR 与尿微量白蛋白（m-ALB）的相关性

T2DM 患者在合并DR 及典型糖尿病肾小球病变的情况下，若出现尿微量白蛋白（microalbuminuria，m-ALB）异常则预示着进行性肾功能障碍。DR 和白蛋白尿的存在提示T2DM患者的肾功能下降[19]。在增殖型、非增殖型和无DR 的患者中，m-ALB 水平存在明显差异。DN 早期DR 的存在与否与肾脏受累无关，表明肾脏受累可能发生在视网膜病变之前，除定期检查血清尿素氮和肌酐外，还应评估糖尿病患者的m-ALB[20]。国外有研究[4-5]发现，DR 与DN 明显相关，CKD 与DR 及有着显著黄斑水肿的DR、增殖期DR 有关，尤其是蛋白尿的出现，且m-ALB 与增殖期DR 有关，建议当存在DR时，应及时评估患者的肾脏状态。许超等[21]报道DR Ⅲ～Ⅳ期时m-ALB 异常优势明显高于DR Ⅰ～Ⅱ期6 倍以上，并随分期的进展而迅速增长，OR 值升至174 或以上，故认为DR Ⅲ期可作为各指标异常的阈值分期。有研究[22]发现，增殖期DR 患者的24 h m-ALB 定量明显高于非增殖期DR 患者，而非增殖期DR 患者的24 h m-ALB 定量明显高于非DR 患者，同样也表明m-ALB 的出现是DR 发生和发展的预警，应详查眼底。但m-ALB 与DR 分期并非同步增加[23]。轻度、中度、重度DR患者中24 h m-ALB 不断增加，肌酐清除率随之降低，也表明DR 与DN 之间的关联性较强，根据DR 情况可以预测DN 程度[24]。

2.4 DR 与其他相关肾功能指标的相关性

研究[25-26]表明，T2DM 患者发生DR 与24 h 尿蛋白定量、血肌酐、血尿酸、血尿素氮等指标相关，且相比于非DR 患者明显升高；与GFR 不相关。在DR 合并DN 患者中，视网膜损害程度与24 h 尿蛋白定量水平相关，但与肾功能损害程度无明显相关性；肾脏损伤病理表现也与视网膜病变呈正相关性（r=0.458），但与肾功能损伤、尿蛋白水平并不一致[27]。亦有研究[28-30]发现，血尿酸、血肌酐及血β2 微球蛋白（β2 microglobulin，β2-MG） 水平升高会增加患DR 的风险，OR 值分别为2.20、0.37、6.29，表明血尿酸每增加1 μmol/L，DR 发生风险增加2.20 倍，血肌酐每增加1 μmol/L，DR 发生风险增加0.37倍，β2-MG 每增加1 mg/L，DR 发生风险增加6.29 倍；DR 患者体内的血清胱抑素C 及β2-MG 异常升高，而血清胱抑素C及β2-MG 与肾功能改变相关，这些指标的检测对DR 的诊治也有指导意义。在DN 患者血尿酸水平变化与DR 的相关性研究中，DN 合并非增殖期及增殖期DR 患者血尿酸水平明显高于眼底正常的DN 患者，增殖期DR 血尿酸水平明显高于非增殖期DR，该指标的变化可能对DR 由非增殖期向增殖期发展起到了推动作用[31]。另外，DR 患者血尿素值与视网膜动脉直径呈负线性相关，相关系数r=-0.46，表明视网膜动脉改变可能与肾功能恶化存在关联[32]。

3 DR 治疗与肾功能的相关性

DR 的发生发展与肾功能存在相关性，而DR 的治疗与预后也与之有关联性。有研究[33]发现，前列地尔联合舒洛地特可以协同将DN Ⅲ～Ⅳ期合并DR Ⅰ～Ⅲ期患者的尿白蛋白排泄率（urinaryalbuminexcretionrate，UAER）从（196.2±11.5） μg 降低至（101.3±9.7）μg，优于单用前列地尔或舒洛地特治疗，且眼底荧光造影总有效率达82.5%，明显高于对照组的47.5%，此治疗方案对阻止肾功能的恶化及DR 的进展可能更有效。另有研究[34]显示，中成药糖复明颗粒也能降低DR 患者的UAER，治疗3、6 个月后的UAER 正常率分别为48.3%、43.4%，均优于治疗前，该药可改善肾功能，降低DR 由非增殖期发展为增殖期的风险。在雷公藤多苷治疗中度非增殖期DR 合并DN 的随机对照研究[35]中，3 个月的治疗可以明显降低患者的蛋白尿，从（2.02±0.42） g/d 降至（1.11±0.31） g/d，维持血清白蛋白水平，从而保护患者的肾功能。非诺贝特作为一种过氧化物酶体增殖物激活受体的激动剂，具有抑制新生血管形成和改善血管内皮作用，治疗DR 合并DN 患者42 d 后，视力提高眼数占总眼数的81.3%，眼底恶化1 例（7.1%）低于安慰剂治疗的对照组5 例（35.7%），24 h 尿蛋白、肾功能（血肌酐、血尿素氮、尿β2-MG）均较对照组降低，该药既可以提高DR 合并DN 患者的视力，又能有效地改善视网膜微循环和肾血流动力学，进而保护眼底和肾功能[36]。二甲双胍联合骨化三醇对T2DM 患者肾功能及视网膜的保护作用研究[37]中，治疗后的总有效率为93.1%高于对照组的83.3%；降低UACR、UAER、尿蛋白定量，改善视野及眼底出血，使患者的视力由（4.36±0.23）提高至（4.79±0.18），相比对照组，差异均有统计学意义。羟苯磺酸钙胶囊联合复方丹参滴丸治疗DR 及DN 患者临床疗效显著，治疗后总有效率为98.3%高于参照组83.3%，相比参照组，此两种药物联用既能改善眼底出血、渗出，又能提高视力，同时降低尿蛋白、血尿素氮、血肌酐水平[38]；羟苯磺酸钙联合黄芪颗粒可以改善DR 合并DN 患者眼底荧光造影结果，且UACR 水平（336.62±180.15）mg/g 优于对照组（476.49±27.19）mg/g，DN 治疗总有效率为98.8%优于对照组的77.5%，眼底治疗总有效率为98.8%优于对照组的73.8%[39]，这种联合治疗方式对改善患者的眼底病变及肾脏损害更有优势。

4 小结

总之，DR 的发生、病变分期及治疗与肾功能相关指标存在明显的相关性，尤其是DR 和DN、CKD 之间的关联性，对GFR、UACR、m-ALB 等指标的监测对DR 的早期诊断与干预有临床指导意义，肾功能的改善有助于阻止患者DR 进展，提高DR 临床疗效，改善患者生存质量。但综述上述研究成果，也存在个别结果的不一致性，可能与研究对象纳入标准及排除标准不统一、检测手段差异等有关，因此大样本多中心的随机对照临床试验是必要的，DR 与肾功能相关指标的相关性仍是值得临床探索和应用的。