新技术、新项目临床应用伦理审查初探

2020-01-10李卫王赵琛陈辉谢小萍何晓波

浙江医学 2020年11期

李卫王赵琛陈辉谢小萍何晓波

2015年7月2日，原国家卫生计生委按照国务院行政许可审批工作“简政放权、放管结合、优化服务”的原则，取消了第三类医疗技术临床应用准入审批[1]，随后，原各省级卫生计生委也相继取消第二类医疗技术临床应用的行政审批，而由医疗机构承担起医疗技术临床应用和管理的主体责任[2-3]。一方面，为新技术、新项目临床应用创造了良好的政策环境，有利于好的技术及时应用于临床，造福大众；另一方面，医疗机构内负责新技术、新项目临床应用审查的伦理委员会面临更多的压力与挑战，尤其基因技术、纳米技术和人工智能技术的相继问世。小范围的调研表明各医疗机构对新技术、新项目的定义、伦理审查范围、审查内容和审查标准的理解与应用不尽相同。部分医疗机构认为只有限制类医疗技术和创新性医疗技术需要伦理审批，已进入推广应用阶段的成熟技术不存在伦理问题，无需伦理审查。本文依据《医疗技术临床应用管理办法》（国家卫生健康委员会令第1号，2018）、《关于印发医疗质量安全核心制度要点的通知》（国卫医发〔2018〕8号），参照《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》（国家卫计委令第11号，2016）和《药物临床试验伦理审查工作指导原则》（国食药监注〔2010〕436号），并结合伦理审查经验对进入临床应用的新技术、新项目的院内审批程序、伦理审查范围、审查方式及审查内容作一探讨，以期为同行提供参照。

1 新技术、新项目临床应用的概念及其分类

新技术、新项目临床应用指的是经过临床研究论证，安全性和有效性确切的临床诊断和治疗技术在本医疗机构范围内首次应用于临床，用以诊断或者治疗疾病的过程[4-5]。进入临床应用的新技术、新项目包括创新性、改良性和引入性[6]。创新性新技术、新项目指的是自主创新、尚未在国内外开展的，具有创新性强和高风险等特点，其技术资料和操作经验缺乏、远期疗效不明确[6]。改良性新技术、新项目指的是整个技术体系无重大变化，只是部分环节中应用了新的工艺、材料，改良了原有的手术入路、途径或适应证；两种或以上技术整合在一起等[6]。引入性新技术、新项目指的是成熟的技术和项目，已在国际、国内或自治区内多家医疗机构内开展[6]。因此，伦理委员会的审查范围应是首次在本机构范围内应用的所有新技术、新项目，包括创新性、改良性和引入性。由此可见，“新”是相对于医疗机构而言，并不是技术上的“新”。因为，新技术的安全性和有效性不仅受技术本身的影响，更与项目参与者的资质、经验，医疗机构的设施设备和相关管理制度密切相关。

另外，行政部门又将医疗技术分为限制类医疗技术和禁止类医疗技术。2015年，原国家卫生计生委公布限制类医疗技术目录，各省级卫生计生委也增补了省级限制临床应用医疗技术。但是，禁止类医疗技术目录至今尚未公布，这给各医疗机构技术准入带来一定的困扰。笔者对照禁止类医疗技术的标准[4]、第三类医疗技术的标准与清单[7]和限制类医疗技术清单[1]，整理出目前禁止应用于临床的医疗技术（至少包含但不限于）为：（1）涉及重大伦理问题，安全性和有效性尚需进一步验证的医疗技术：克隆治疗技术、自体干细胞和免疫细胞治疗技术、基因治疗技术、中枢神经系统手术戒毒、立体定向手术治疗精神病技术、异基因干细胞移植技术、瘤苗治疗技术等；（2）涉及重大伦理问题，安全性、有效性确切的医疗技术：同种器官移植技术和代孕技术等；（3）风险性高，安全性和有效性尚需验证或确切的医疗技术：利用粒子发生装置等大型仪器设备设置毁损式治疗技术，肿瘤冷冻治疗技术，组织、细胞移植技术（造血干细胞移植技术除外）、人工心脏移植技术等；（4）卫生行政部门明令禁止临床应用的医疗技术：除医疗目的以外的肢体延长术；（5）临床淘汰的医疗技术：角膜放射状切开术等[1]。

2 院内审批程序

首先，项目申请人应按照本院医疗技术临床应用管理委员会和伦理委员会的相关规定，撰写相应材料；其次，申请项目所在科室负责人应组织3～5名与本项目相关的专家对项目的先进性、科学性和可行性进行论证，并对申请者的业务水平及承担该项目的能力作出评价；再次，医务部应对该技术是否符合国家相关法律法规和规章制度、诊疗规范及操作规范进行评估，如应确保该技术在本机构《医疗机构执业许可证》中登记的诊疗科目范围内，判断是否属于禁止类医疗技术等；然后，医疗技术临床应用管理委员会主要从项目的安全性、有效性、技术难度、资质条件、社会效益、经济效益及创新性等方面综合评估；最后，项目申请材料、科室讨论意见、医务部意见、医疗技术临床应用管理委员会的审评结论一并交由伦理委员会审查。

3 伦理审查

3.1 伦理审查清单（1）新技术、新项目申请书，包括国内外开展现状、目的、意义、适应证和禁忌证、技术路线、技术难点与实施方案、工作基础（包括人员资质与经验、设备、药品、医疗用房等）、预实验情况（含需要医院支持情况）、预测开展新项目时可能发生的不良事件及其应急预防处理措施、疗效评判标准、评价方法、对可行性的具体分析、对社会效益和经济效益进行科学预测、项目组主要成员、科室讨论参加人员；（2）知情同意书；（3）技术管理规范；（4）操作流程；（5）安全措施及风险防止预案。

3.2 伦理审查方式

3.2.1 审查方式选择的标准创新性技术一般具有高风险和远期效益不明确的特点，应进行会议审查；改良性技术，由于其技术集成的效果不是独立效果的简单叠加，往往实施难度大，技术风险较高，也应进行会议审查；限制类医疗技术一般为技术难度大、技术要求高、需要在限定范围和具备一定条件时方可使用，应进行会议审查；引入性新技术，由于范围比较广，应视技术本身的风险并结合医疗机构的自身情况而定。患者承担的风险不大于最小风险，可以快速审查，如新试剂的应用，“膈肌电活动监测”等非侵入性医疗措施；新技术、新项目涉及的操作为该科室常规医疗操作，则可以快速审查，如该科室已经常规开展“胸腔镜肺叶切除及纵隔淋巴结清扫术”，那么该科室申请的“胸腔镜肺段切除术”则可以快速审查。

3.2.2 审查方式选择的程序为保证标准操作规程的依从性和新技术、新项目的审查质量，建议由伦理办公室主任或伦理秘书根据标准操作规程决定审查方式，主审委员可视具体情况将快速审查的项目转为会议审查。除2位主审委员均无条件批准该项新技术、新项目之外，其余情况下的快速审查项目应转为会议审查，如一位主审委员批准，另外一位主审委员修改后批准，那么该项目应转为会议审查。

3.3 伦理审查内容

3.3.1 初始审查内容伦理委员会应着重从社会适应性、医学适应性、资质条件、风险与收益和知情同意等方面对新技术、新项目进行全面评估，但是，无需审核引入性新技术、新项目的社会适应性。

3.3.1.1 社会适应性新技术、新项目是把双刃剑，在为人类带来福祉的同时也不断突破着人类的伦理底线和价值尺度，为社会的和谐与发展带来隐患。技术上可以≠应该做，伦理委员会还应从法律法规、伦理原则、社会心理和宗教信仰等方面对新技术、新项目的社会适应性进行评估，使其趋利避害，发挥正能量。一是，新技术、新项目不得违反国家相关法律法规。如，通过B超、母血或羊水的DNA检测而进行的非医学需要的胎儿性别鉴定，均违反了《禁止非医学需要的胎儿性别鉴定和选择性别人工终止妊娠的规定》的相关规定，因此，相关的新技术、新项目均不得进入临床应用。二是，新技术、新项目不得违背伦理原则。如“基因编辑婴儿事件”违反了国内和国际“人胚胎体外研究不得超过14d”的规定以及“不得将获得的已用于研究的人囊胚植入人或其他动物的生殖系统”的国内伦理准则[8-9]。三是，新技术、新项目必须与当代价值取向、社会心理相符，还应考虑到宗教信仰。如，代孕因引起家庭成员身份和关系的多元化问题、胎儿商品化及阶级剥削和社会压迫等社会问题而禁止应用于临床；换头术因换头成功后新生命体的身份界定问题及其引发的社会问题而禁止应用于临床。

3.3.1.2 医学适应性伦理委员会应对新技术、新项目的适应证和禁忌证进行评估，确保其医学适应性，防止新技术不合理使用、非正常性使用以及滥用。一是，符合患者所需。高新技术一般具有高风险、高费用等特点，因此，新技术、新项目必须为潜在人群所需，否则会增加患者风险、费用以及造成资源的浪费等。如，器官移植必须用于生命器官功能衰竭，器官移植为其恢复健康唯一有效措施者；辅助生殖技术必须用于不能自然生育的夫妇；剖宫产必须用于难产或母胎不能耐受经阴道分娩等情况。二是，排除非适用人群和高风险人群。如患有肺梗死或者严重的肺动脉高压，肺血管阻力高于10 wood者；活动性感染性疾病或感染灶者，以及恶性肿瘤患者等均不适宜心脏移植。

3.3.1.3 资质条件一是，从新技术、新项目的科目及其涉及的仪器、药品等方面对医疗机构的资质进行充分评估；二是，从技术职称、专业能力、经验、团队的分工和职责等方面对项目参与者的资质进行充分评估。如，四级呼吸内镜必须在《浙江省卫生厅关于公布通过四级呼吸内镜手术临床应用能力评价的医疗机构和医务人员名单的通知》公布的医疗机构内开展，并由其公布的医务人员操作。国家限制类医疗技术和省级限制类医疗技术，伦理委员会应严格对照相应技术管理规范进行逐条评估。

3.3.1.4 风险与收益风险与收益比是新技术、新项目是否进入临床应用的重要考量指标，只有风险收益比优于现用于同一目的的其他它技术才能进入临床应用。伦理委员会应根据临床前研究和临床研究材料以及国内外开展现状，采取循证医学的理论与方法从发生率、治愈率、好转率和死亡率等方面对新技术、新项目的风险进行评估。首先，伦理委员会应对新技术、新项目涉及的每个操作或程序的风险进行评估；其次，对其整体风险进行评估。同时，伦理委员会应要求申请人采取一系列措施将风险最小化，如，（1）避免不必要的操作或程序；（2）严格把握适应证和禁忌证，排除风险较高的人群；（3）建立风险防止预案，确保发生损害的患者及时得到救治。“经皮低温等离子射频消融髓核成形术治疗腰椎间盘突出症”具有温度低、消融范围大等特点，能避免“经皮穿刺射频热凝椎间盘减压术”因高温造成神经组织不可逆的损害，使患者承担更小的风险。但是，此技术需要穿刺针置入椎间盘髓核中央，可能发生出血、神经损伤等并发症，因此，应限定其适用范围为保守治疗至少6周无效者，并且因其技术局限性，为保证疗效，应限定其适用于包容性腰椎间盘突出和椎间盘突出≤0.5cm者。为降低患者风险，应将因骨性增生、黄韧带肥厚、后纵韧带骨化等原因导致的椎管狭窄和（或）侧隐窝狭窄、病变椎间盘既往接受过其它手术和合并其它全身性疾病导致不能耐受手术者排除。

收益主要从患者受益、家庭收益、行业受益和社会受益四个方面进行评估[10]。患者受益指的是消除患者病痛、改善患者功能、延长患者生命和恢复患者健康[10]。家庭收益包括家庭在防范疾病风险、保障成员健康、进行医疗消费和健康投资的经济合理配置获益、情感获益和精力的得益[10]。行业受益主要从优化医疗机构的医疗科目结构、提升病种诊疗的专业化水平、缩短诊疗时间、降低医务工作者的劳务强度和提高工作效率等方面进行评估[10]。社会受益主要从医疗健康需求、家庭道德关系和社会道德关系等方面进行评估[10]。患者受益是首要考虑指标，其次是家庭收益、行业受益和社会受益。在患者受益同等的情况下，选择经济实惠的医疗技术，如，B超引导下的肝穿刺的费用明显低于CT引导下的肝穿刺。肺段切除术相对于肺楔形切除术，其在解剖关系上能切除与病变组织关系密切的淋巴管道及淋巴结、血管及支气管，患者预后安全性更好；同等预后安全性的情况下，肺段切除术相比于肺叶切除术能够保留更多的正常肺组织从而对患者的肺功能影响较少，患者更容易康复，同时，也能减少医疗费用和降低家庭照护的精力损耗。因此，与其它两项技术相比，肺段切除术具有较好的患者受益和家庭受益，应批准其进入临床应用。

3.3.1.5 知情同意知情同意包括知情同意书和知情同意过程两个方面，新技术、新项目的知情同意过程与常规医疗技术的知情同意过程并无差别，这里不再赘述，本文着重介绍知情同意书的伦理审查。

新技术、新项目临床应用与临床研究有本质区别，其安全性和有效性已确切，因此，没必要要求所有新技术、新项目提供知情同意书。是否需要知情同意，可依据是否增加风险、同类技术或项目在应用于临床是否需要知情同意或该技术或项目转为常规技术后是否需要知情同意而定。如果风险不大于最小风险，可不提供知情同意书，如非侵入性的检查和医学检验项目。如果同类技术应用于临床无需知情同意，那么，该新技术、新项目也不需要知情同意。

知情同意是主治医生完全告知、在患者充分理解的前提下，患者自愿作出的有效选择，因此，知情同意应符合“完全告知、充分理解和自主选择”的原则[11]。知情同意书的内容应至少包括以下内容：（1）告诉患者该技术属于本单位的新技术、新项目；（2）成熟度和推广度；（3）本医疗机构的设施、设备条件和项目参与人员的资质、职称和经验等；（4）目的；（5）潜在的风险与收益；（6）不良反应及其应对措施；（7）可替代的治疗方案及其优缺点；（8）适应证与禁忌证；（9）项目组的联系方式和伦理委员会的联系方式。此外，知情同意书不应包含具有诱导与胁迫的内容，如过度夸大疗效，“开创先河”和“百分之百治愈率”等。新技术、新项目的知情同意书往往仅告知患者此项新技术、新项目的风险，而遗漏技术或手术的风险。如，“经皮低温等离子射频消融髓核成形术治疗腰椎间盘突出症”，不能仅仅告诉患者此项技术可能引发的出血、神经损伤风险，还应告诉患者手术过程中及手术后的风险，如术中呼吸心跳骤停、大出血导致休克死亡、术中硬膜囊损伤导致术后脑脊液漏、术后脑脊液漏和术后皮肤坏死、窗口感染风险等。

“充分理解”是知情同意中最关键的环节，关乎着知情同意签署的有效性，因此，知情同意的语言应适合群体理解的水平[12]。具体要求如下（包括但不限于）：（1）第1次出现的医学名词术语，一定要有中文全称，不能只有英文缩写；（2）医学名词术语和科学概念应尽可能避免专业术语，以形象的比喻或借助视听材料、宣传小册子帮助受试者理解。如“在股动脉插入导管”可写成“由大腿根部的大血管插入很细的管子”。

3.3.2 跟踪审查新技术、新项目的安全性和有效性与技术本身、机构设施设备、操作者的资质和经验等多种因素有关，这决定了新技术、新项目必须接受伦理委员会的跟踪审查，尤其是创新性技术和改良性技术，其远期效果、潜在的安全性和伦理争议更应接受伦理委员会的跟踪审查。此外，新技术、新项目在临床应用中是否超出适应证、机构的技术保障条件是否发生变化（如技术人员调离）和知情同意过程是否符合规范，都需要伦理委员会对其跟踪审查。而且，部分省份将等级医院评审要求伦理委员会对新技术、新项目进行全程跟踪。

至今，尚无指导原则或操作指南对新技术、新项目的伦理跟踪审查的类别和内容作出明确规定，本文根据新技术、新项目的管理规定并参照涉及人的生物医学研究相关的伦理审查办法和工作指导原则，提出如下跟踪审查。（1）医疗安全不良事件：伦理委员会应及时对新技术、新项目在临床应用中发生的医疗安全不良事件进行及时的审查，尤其是警告事件和不良事件[13]，分析原因，重新评估其社会适应性、医学适应性、风险与收益等，做出无条件同意继续开展、有条件同意继续开展（针对原因要求申请人修改申请书、知情同意书、操作流程、安全措施及风险防止预案等材料，或限制部分人员参与），暂停或终止临床应用的决定。（2）年度/定期跟踪审查：伦理委员会应根据研究者资质、经验及新技术的风险等因素决定新技术、新项目的跟踪审查频率，最长不超过12个月[11]。跟踪审查频率到期时，伦理委员会应从医疗安全不良事件、好转率、治愈率和病死率等方面对新技术、新项目进行全面评估，做出无条件/有条件同意继续开展、暂停或终止临床应用的决定。（3）违背方案审查：对项目申请人递交的、医务部和医疗技术临床应用管理委员会发现的、伦理委员会实地访查发现的项目成员违背技术管理规范、操作流程和知情同意等相关规定的违背方案进行审查，并针对违背原因要求相应整改，做出无条件/有条件同意继续开展、暂停或终止临床应用的决定。（4）暂停/终止审查：伦理委员会应对申请人提交的暂停或终止新技术、新项目的申请予以及时、公平和公正的审查，作出是否同意暂停或终止的决定，并衡量是否要求项目组对患者进一步采取保护性医疗措施。（5）总结审查：医疗技术临床应用管理委员会依据新技术、新项目的难易程度、成熟度、效果观察周期等准予其观察例数和管理期限[14]，一旦达到观察例数或管理期限，伦理委员会应对新技术、新项目的社会适应性、医学适应性、资质条件、风险与受益等进行全面评估，作出继续作为新技术、新项目观察，转为常规医疗技术或终止临床应用的决定。

医务部是医疗技术的主管部门，并掌握新技术、新项目临床应用的情况，医疗技术临床应用管理委员会是新技术、新项目的主要监管部门，主要负责新技术、新项目科学性、安全性和有效性的论证。因此，伦理委员会应协同医务部对新技术、新项目进行全程监管，并结合医疗技术临床应用管理委员会的审评意见对新技术、新项目进行跟踪审查。