实时fMRI神经反馈的临床应用研究进展

李中林 ，邹 智，周 菁，武肖玲，陈白如，王彩云，马会民，闫峰山，窦社伟，李永丽

（河南省人民医院①影像科，②健康管理中心，河南 郑州 450000）

随着人们对大脑认识的逐渐深入，利用相关技术训练和重塑大脑已成为该领域设立的新目标。实时fMRI 神经反馈（real-time functional MRI Neurofeedback，rtfMRI-NF）是一种训练受试者自主调节大脑神经活动的新技术，可达到改善认知或治疗疾病的目的，应用价值巨大［1-2］。在这种称为闭环内源性神经调节的技术中，fMRI 信号是通过采集大脑特定区域活动、处理并实时呈现的（即神经反馈）。通过训练，受试者可开发自我指导的心理处理技术来调节fMRI 信号［1-2］。rtfMRI-NF 于1995 年提出，经过20 多年的发展，已经取得了长足的进步和阶段性成果［3］。研究［4-5］表明，受试者可通过训练调控局部脑区的活动或多个脑区间的功能连接，改善临床症状，包括抑郁症、焦虑症、疼痛和耳鸣等。但rtfMRI-NF 训练流程较复杂，存在许多问题需进一步研究与探索。笔者根据rtfMRI-NF 训练流程和研究现状，针对其在临床方面的应用，从调节目标选择、对照组设置、实验范式设计、反馈信息呈现、调节策略及临床训练效果评估六方面进行综述，并介绍其在临床应用时需考虑的方法学问题，以提高未来实验设计的严谨性和合理性，促进临床研究和应用的稳定性及有效性。

1 调节目标选择

rtfMRI-NF 通过帮助患者调控异常脑区的功能，进而改善临床症状。功能影像学研究［6］表明，不同疾病表现出不同的大脑功能障碍，如某个脑区的活动出现异常，亦或某2 个或多个脑区连接出现障碍。因此，训练前需根据具体临床应用选择合适的调节目标。在该领域发展的早期阶段，研究主要集中在训练受试者上调或下调大脑特定ROI 的活动来改善相应的症状或行为［4-5］。

情绪调节是rtfMRI-NF 研究最广泛的领域之一，ROI 包括与情绪处理和调节相关的杏仁核、前脑岛和前扣带回等。研究［7］表明，抑郁症、焦虑症和精神分裂症等患者通过rtfMRI-NF 能调控上述脑区的活动，并伴随临床症状的改善。选择调节目标时需结合不同患者具体的情绪调节障碍症状，如抑郁症患者对消极刺激的杏仁核反应过度，对积极刺激的杏仁核反应减弱［8］；因此，rtfMRI-NF 可能降低抑郁症患者在经历消极情绪时的杏仁核活动，或在其经历积极情绪时促进杏仁核活动。此外，注意力缺陷多动症、疼痛、耳鸣、成瘾等疾病相关研究也采用rtfMRI-NF调控特定ROI 的活动改善其临床症状。注意缺陷多动障碍与自控能力差有关，其基础是额纹状体缺陷。ALEGRIA 等［9］训练注意缺陷多动障碍患者上调右侧额下回的活动来改善症状。有研究［7］采用rtfMRI-NF训练疼痛患者上调或下调与疼痛感知和调节相关的喙部前扣带皮质、膝下部前扣带回和脑岛等区域的活动改善疼痛感。也有学者［10-11］训练患者下调听觉皮层的活动改善临床症状。通过rtfMRI-NF 训练吸烟成瘾患者下调前扣带回、前额叶等脑区的活动降低对尼古丁的渴求度［12-13］。

近年来，基于功能连接的rtfMRI-NF 使人们能够直接训练受试者调节目标ROI 的连通性，被临床广泛采用［4-5］。其中一种方法是基于动态因果模型，上调基于2 个或多个预定义替代模型与目标模型之间比较的反馈分数。另一种方法是基于2 个ROI 之间活动时间曲线的皮尔森相关系数，上调或下调ROI 之间的功能连接强度。KOUSH 等［14］使用动态因果模型实时比较由背内侧前额叶皮质和双侧杏仁核构成的情绪调节网络模型，训练受试者上调自上而下的连接。结果表明，该方法能增强受试者情绪调节能力，但目前并未在临床研究中应用。SPETTER 等［15］训练肥胖患者上调背外侧前额叶皮质和腹内侧前额叶皮质的功能连接来控制对高热量食物的食欲。YAMADA等［16］指出基于静息态fMRI 功能连接的疾病生物标志物和rtfMRI-NF 的结合可能允许同时诊断和治疗精神疾病。

此外，大脑功能的实现需多个脑区协同作用，利用多个脑区的信息可能增加对大脑活动变化的敏感度。因此，有研究［4，17］采用多变量模式分析结合rtfMRI-NF 解码大脑的状态并反馈给受试者，训练受试者调控自己的大脑状态。KOIZUMI 等［18］利用该方法证明正常人可降低对恐惧刺激的程度，可能对治疗恐惧症和创伤后应激障碍等与恐惧有关的疾病有所帮助。该方法在临床中的应用不如基于ROI 和基于功能连接广泛，但可作为一个强有力的工具来改变精神疾病患者异常的大脑活动模式［4］。

2 对照组设置

rtfMRI-NF 研究采用了多种不同的控制条件，但目前对哪种控制条件最好还未达成共识，这阻碍了rtfMRI-NF 相关研究的设计和解释［19］。目前常用的控制条件包括无控制、无神经反馈控制、安慰剂控制、内心演练控制和双向调节控制［4，19］。其中无控制是指无对照组，仅观察受试者间的变化。而无神经反馈控制是指受试者不接受任何额外训练。临床研究中可能包括常规治疗或等待治疗的对照组。上述2 种控制条件不能解决任何潜在的混淆因素，应用较少。本文主要介绍另外的3 种控制条件［20］。

2.1 安慰剂控制 是指提供受试者另一种反馈信号，包含以下任何一种：①与受试者调节任务不相关脑区的信号，需注意控制组选择的ROI 应与实验组ROI 在功能上独立，且与ROI 的组织成分、体素个数和时间曲线的SNR 相匹配［19］。②先前参与者的大脑活动信号，控制组受试者接收到实验组受试者的真实反馈信号，其他各方面与实验组一致。③人工生成的随机信号，受试者接受到的信号具有与真实神经反馈信号相同的特性，包括相似的频率、振幅，并考虑到血流动力学延迟［21］。④非大脑神经信号，可能是各种生理指标，如呼吸、心率或皮肤电传导率［22］。安慰剂效应使实验组和安慰剂组之间更具可比性。各种类型的安慰剂rtfMRI-NF 在动机水平、正反馈量和奖励偶然性方面具有明显优势［4］。有研究［20］显示，与被动观察同一信号相比，即使提供假神经反馈，仅调制rtfMRI-NF 信号，就可上调广泛的神经活动。因假性神经反馈可驱动血氧水平依赖自我调节的变化，所以安慰剂对照组对区分真正的rtfMRI-NF 超过心理社会影响的益处至关重要。

2.2 内心演练控制 是指在无任何反馈信息情况下，参与者使用与实验组相同的心理策略，或与训练后大脑信号相关的策略［4，19］。这种控制条件可在MRI内部或外部开展，后一种选择更易实现，并大大降低了相关（人员和扫描）成本。策略的选择需理论结合文献经验，须清晰明确，应以书面形式提供给参与者。此外，提供给实验组与对照组的心里策略须相同。内心演练控制有一些关键优势，可在展示神经反馈效应方面发挥关键作用，因其提供了唯一的可能性来控制只有行为/认知策略的效果，而无需任何额外帮助（如神经反馈）信息［4］。但这种控制条件也存在一些缺陷，与神经反馈情况相比，其在期望和动机方面存在差异。在相同或连续性研究中，该方法最好与一个或多个其他控制条件相结合。

2.3 双向调节控制 是指训练参与者自我调节大脑活动的相反方向，或自我调节大脑功能的不同方面，导致相反的行为变化，从而产生强大的控制条件［19］。该方法可用来证明双向调节反馈信号的可行性。KOUSH 等［14］在使用新的连接信号进行rtfMRI-NF 训练前，测试了每个参与者是否可通过认知任务表现来上调或下调连接信号。该方法另一个好处是可排除动机效应和安慰剂效应。可使用组内或组间设计，训练大脑功能相同或不同方面的双向控制，甚至将双向控制与差别反馈相结合［23］。但双向控制也存在一些问题，特别是在临床环境中，相反方向的训练可能导致患者不希望的行为后果（即症状恶化）。最后，在组内设计中交替上调和下调可诱导可能影响行为结果的顺序和遗留效应，并可能使学习变得更加困难［24］。在rtfMRI-NF 研究中，目前仍没有一种最佳控制条件能解决所有潜在的干扰因素。在临床应用研究中，应根据临床专家的意见，结合具体的研究目标，通过有效控制相关干扰因素的原则选择控制条件。

3 实验范式设计

开展rtfMRI-NF 训练时，需根据研究的内容设计实验范式对受试者训练。虽然目前的rtfMRI-NF 相关研究在调节目标、对照组设置和结果评估指标等方面各不相同，但大多数研究［4］的基本流程一致：①告知实验内容，提供受试者调节策略，签署同意书。②进行多次神经反馈训练，1 周3 次或每周1 次（连续3 周），甚至更长时间，每次1～2 h［7，11，25］。训练时受试者根据反馈信息调节大脑活动，调节和休息交替进行。不同研究具体的训练方式和调节方式可能各不相同。③部分研究［4，25］会增加转移训练（在不提供反馈信息的情况下继续训练受试者调节大脑的活动），有条件的还可定期（1～2 个月）随访，以观察rtfMRI-NF 训练效果的可持续性。并在每次训练前、后采集受试者的行为学量表数据和静息态fMRI数据［10，25］。此外，越来越多的研究［4-5，9］采用随机双盲对照设计观察训练效果的长期可持续性。稳健的实验设计可更好地梳理真实神经反馈的影响，并阐明驱动神经调节和改变行为的潜在机制［26］。严谨的rtfMRI-NF 研究应随机双盲设置多个控制对照组，并考虑多个心理因素的影响，通过多种指标证明rtfMRI-NF 训练临床应用的有效性［4，7，27］。

4 反馈信息呈现

rtfMRI-NF 训练时，受试者的大脑活动信息常以视觉的形式反馈给受试者，有连续型和间歇型2 种。连续反馈意味着反馈信息在整个任务（或相应的实验条件）中呈现，并在每个重复时间之后更新反馈信息，呈现形式多变，如上升或下降的温度计或条形柱［25，28］、脑区活动的TIC［29］、虚拟场景［9］、水平或上下移动的箭头等［30］。间歇反馈是指每次训练间隔结束后反馈信息呈现为单一结果，如表示当前状态的得分［31］或前一个训练期间目标ROI 活动水平的数字［32］，但目前并不清楚哪种反馈信息呈现方式更有利于受试者的rtfMRI-NF 训练，特别是应用于临床人群时。EMMERT 等［11］比较耳鸣患者调节听觉皮质时连续反馈和间歇反馈的训练效果发现，连续反馈适用于长期神经反馈实验，而间歇反馈呈现对使用听觉皮质作为目标区域的单次会话实验具有良好的结果。HELLRUNG 等［33］比较了连续反馈和间歇反馈在杏仁核上调方面的效果发现，与连续反馈组相比，间歇反馈组表现出更好的杏仁核调节效果。JOHNSON等［21］的研究表明间歇反馈比连续反馈更能促进大脑对前运动皮质活动的自我调节。然而，目前没有足够的证据表明在进行rtfMRI-NF 时使用间歇反馈优于连续反馈，需更多的研究比较连续反馈和间歇反馈在不同方面应用的表现。

5 调节策略

受试者根据反馈的信息，需以某种策略调节大脑的活动［34］。为上调杏仁核等情绪相关脑区的活动，受试者可回忆高兴的事，如听喜欢的音乐、和喜欢的人在一起、考试得到高分等［25，33］。在rtfMRI-NF 训练之前，可指导受试者采用一些调节策略，或不提供任何信息［7］。如果提供了调节策略的具体说明，可在实验前训练受试者熟悉相应的方法，让其写下一些具体的策略或记忆，或提供认知重新评估的简单说明。如未提供，可指导受试者根据反馈信息调节其大脑活动，或告知其大脑区域的性质（如与情绪、疼痛等有关）。目前尚不清楚情绪调节指导类型和细节水平是否会影响训练的成功。虽然详细的说明或预实验准备能确保实验时更加关注特定的调节策略和更长的训练时间，但在理论上，让受试者在任务期间找到自己合适的策略可能更好［7，35］。然而，MARXEN等［36］研究表明，不给受试者提供调节任务相关的信息可能会导致困难增大。在某些情况下，需提供具体说明以防止使用不合需要的策略，如抑郁症患者有明确采用积极情绪唤起策略的必要性；若不恰当使用负面情绪激励策略上调ROI 的活动可能有害。

6 临床训练效果评估

rtfMRI-NF 训练的最终目标是改善患者大脑异常脑区的活动，进而改善临床症状。在临床应用中，不同研究的评估方法也不同。目前主要分为以下6种［4，6］：①比较调节目标的控制情况（训练或休息期间）；②最后一次和第一次训练比较；③分析调节目标的线性变化趋势；④比较实验组与对照组的指标差异；⑤评估训练前后的效果，包括临床表现、量表评分的变化（短期或长期）、转移训练效果的持续性等；⑥比较训练时和训练前后静息状态下受试者大脑功能连接或脑网络的差异［37-38］。上述6 种方法组合说明rtfMRI-NF 训练的效果，可更好地分析心理因素、调节策略等的影响，并优化训练方案。研究人员已在临床人群中多次测试了rtfMRI-NF 训练对其行为的影响，包括患有重度抑郁症、帕金森病、精神分裂症、创伤后应激障碍、焦虑症、疼痛、耳鸣、肥胖和注意力缺陷多动症等患者［4-5，7］。有些研究取得了积极的结果，但也有研究［4］未发现临床症状的显著变化或调节目标的变化和行为变化之前的关系。

YOUNG 等［25］训练重度抑郁症患者回忆积极的记忆来上调杏仁核的活动。与基线和对照组相比，rtfMRI-NF 训练能增加杏仁核对积极记忆的响应，可显著降低抑郁症状，且最后一次随访时的量表评分变化与最后一次转移训练时杏仁核活动的变化显著相关。此外，训练后相比训练前杏仁核与凸显网络、自我参照网络和奖赏网络相关脑区的功能连接增强，说明了神经反馈调节改善症状的内在机制［37］。其他实验［27］表明，rtfMRI-NF 训练可调节抑郁症患者与情绪相关ROI 的活动，使其情绪量表有所改善；但血氧水平依赖信号的调节与行为学变化不相关。与内心演练对照组相比，SUBRAMANIAN 等［39］发现帕金森病患者通过运动想象训练能够上调辅助运动区脑区的活动并提高对指速度。但在随后一项研究［40］中发现，患者的5 个子运动表现量表仅一个有所改善，且与对照组无明显差异。一项耳鸣患者的rtfMRI-NF训练研究［12］发现，患者仅改善了1/8 的耳鸣子量表，而另一项研究［11］发现，6 例患者中仅2 例病情有所改善。THIBAULT 等［4］指出，绝大多数rtfMRI-NF 研究［4］结果表明，特定大脑功能的自我调节似乎可行，但伴随的临床行为改善仍很少。目前rtfMRI-NF 在临床方面的应用处于可行性和概念性研究阶段［4］，在该方法成为临床治疗手段之前，须首先确认rtfMRI-NF 效果在患者和健康人群中的可持续性、可转移性和可行性。

7 总结与展望

针对rtfMRI-NF 应用于临床时需考虑的方法学问题，本文从六方面进行了综述，详细介绍了其研究现状和取得的成果，分析了存在的问题及未来的可能研究方向。rtfMRI-NF 技术的出现，为临床研究神经或精神疾病的发病原因提供了一个新的视角。通过该技术，临床医师能够研究特定的大脑活动与相应认知行为之间的关系。目前，rtfMRI-NF 相关研究处于探索性阶段，仍存在一些缺陷，如受试者数量偏少、假阳性率过高、可重复性较差等。此外，rtfMRI-NF调节患者认知行为的有效机制有待进一步研究。相信随着数据采集和处理算法的不断改进，以及研究方案的不断细化和深入，rtfMRI-NF 临床应用的稳定性和有效性会不断提高，有望成为临床治疗神经或精神疾病的一种新方法。