《科学》：突破肿瘤内给药局限 两项研究发现创新STING激动剂

STING信号通路能够激活抗体呈递细胞和炎性细胞因子的生成，从而促进T细胞激活和募集。然而，基于环状二核苷酸（CDN）开发的STING激动剂由于代谢稳定性不高，导致它们需要通过肿瘤内注射的方法给药。这种给药方式给STING激动剂的使用带来很多局限。

日前，顶级期刊《科学》杂志上发表了两个不同团队的研究，分别发现非核苷类小分子STING激动剂，具有良好的稳定性，在动物模型中能够通过口服或注射进行全身性给药，展现出可喜的抗癌活性。

两个科学团队分别通过高通量筛选开发出名为SR-717和MSA-2的STING小分子激动剂。这两款激动剂都通过与STING蛋白结合，将STING的蛋白构象固定的“关闭”状态。在体外细胞培养和小鼠模型中，它们都能够表现出刺激干扰素β和IL-6等炎性细胞因子的表达，促进CD8阳性T细胞的激活，缩小肿瘤体积的效果。由默沙东（MSD）公司的研究团队开发的MSA-2只有在形成二聚体的情况下才能够与STING结合，而肿瘤微环境的酸性条件更有利于MSA-2的二聚化。这意味着口服MSA-2虽然是全身性给药，但是具有潜在的肿瘤特异性，进一步提高了安全性和耐受性。与PD-1抑制剂联用，它在小鼠肿瘤模型中能够进一步提高动物的生存期。由于STING蛋白同时存在健康细胞中，因此全身性给药的STING激动剂需要解决的一个难题是如何在刺激抗肿瘤免疫反应的同时，不导致健康细胞中的过度炎性反应。如果这类激动剂能够得到进一步优化，它们将具有革新免疫疗法领域的潜力。