前列腺癌患者癌因性疲劳危险因素研究进展

罗玉红 吴长富 王 超 张 发 周逢海

1. 兰州大学护理学院（甘肃兰州 730000）；2. 甘肃省人民医院（甘肃兰州 730000）

目前，PCa（Prostate cancer,PCa） 在男性泌尿生殖系统恶性肿瘤中发病率位列第一遥据估计，2018 年全球新诊前列腺癌患者约128 万[1]。我国PCa 发病率虽低于西方国家，但近年来呈上升趋势[2]。 雄激素剥夺疗法（Androgen deprivation therapy，ADT）、放化疗和手术作为当前主要治疗手段， 使PCa 患者的生存率得到较大提高，患者5-10 年无病生存率高达75%-94%[3]。 然而，PCa 治疗相关副作用非常突出，如何控制或减少与治疗相关副作用是当前研究热点。 癌因性疲劳（cancer-relatedfatigue,CRF） 是前列腺癌最常见的治疗相关副作用，严重影响患者健康及生活质量[4]。

一、CRF 的定义及流行病学

1986 年，Piper[5]首次将CRF 定义为：一种受生物节律影响的主观疲乏感及精力衰竭感，其强度、持续时间不定，且不能通过等量休息来缓解。 美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）更新的2018 版CRF 指南[6]将CRF 定义为:与肿瘤，或肿瘤治疗相关的，一种痛苦的、持续的、主观的、有关躯体、情感或认知方面的疲乏感或疲惫感，与近期活动量不一致，并且干扰日常生活活动。CRF 是PCa 患者治疗常见的副作用之一，并对患者日常活动、生理、心理和功能以及与他人的关系产生负面影响。 Jones 等[7]调查了1294 例PCa、乳腺癌、直肠癌患者临床资料，结果表明PCa 患者CRF 发生率约17%。 Baden 等[8]对3348 例PCa 患者行问卷调查，19.7%的患者出现明显疲劳，7.3%的患者存在疼痛- 疲劳- 抑郁症候群。 Storey 等[9]对416 例放疗或前列腺癌根治术后1 年以上无复发的PCa 患者进行调查，CRF 发生率为29%。另外，研究[10]还表明CRF 的发生率因治疗方案的不同而不同， 接受ADT 治疗、外放射治疗（external beam radiation therap,EBRT）以及前列腺癌根治术治疗的患者CRF 发生率分别为40%、60%、22%。 Ashton[11]也得出类似结论：9/42(21.4%)的患者在机器人辅助前列腺癌根治术后和6/20(30%)的ADT 患者表现明显疲劳。 CRF 可在治疗完成后持续数月至数年， 约25%-33%的癌症患者存在持续性疲劳[12]。 Feng 等[13]研究表明，高达34%的PCa 患者接受放疗1 年后存在慢性疲劳， 这种持续性疲劳可能与慢性炎症引起的一系列症状有关。 目前很多研究均证实，CRF 在前列腺癌患者中有较高的发生率，加重患者不适感及心理负担，因此值得我们去关注这一症状，给与患者合适治疗。

二、不可控危险因素

（一）年龄

目前已有研究表明年龄是CRF 发生的影响因素，但高龄是否为其危险因素仍无定论。如张蜀芸等[14]的研究显示年龄是肿瘤患者化疗期CRF 的主要影响因素，患者疲劳程度与年龄呈正相关。 这一结果可能是因为随着年龄的增加，患者机体的免疫功能、自我修复能力不断下降，高龄癌症患者在治疗过程中更易出现疲劳。但Chao 等[15]对681 例接受EBRT 治疗的非转移性PCa患者进行疲劳测试， 发现年龄＜60 岁的患者报告的疲劳程度显著增加，高龄与疲劳程度呈负相关。 这可能是因为年轻PCa 患者睡眠需求较高、 活动需求较大以及工作和家庭生活需求产生的生活压力较大。 年龄对于CRF 的影响出现两种不同的观点可能是因为治疗方式、评估手段、患者主观感受及耐受等不同，不过可以确定的是年龄与肿瘤患者CRF 相关。

（二）遗传

基因与疾病的关系越来越受到人们的关注，sestrins 是一种与疲劳相关的具有抗氧化特性的应激诱导基因。 Gonzalez 等[16]探讨了sestrins 家族基因（SESN1、SESN2 和SESN3）与EBRT 期间疲劳评分的关系,结果表明，SESN3 的低表达可以显著增加EBRT 过程中疲劳程度。 sestrins 是一种调节单磷酸腺苷依赖性活化蛋白激酶-雷帕霉素AMPK-mTOR 信号通路的应激反应基因。 基于此， 当电离辐射或药物等诱导SESN3 表达下调（sestrin 3 失活），可以抑制AMPK 和mTOR 信号通路关键蛋白的表达， 这种调节可能导致线粒体功能障碍，呼吸功能下降和氧化应激增加，引起体内活性氧和活性氮代谢失衡，损害细胞对活性氧、活性氮及其他活性代谢中间产物的解毒能力[17]。 因此，氧化应激状态可在代谢从线粒体呼吸转变到糖酵解途径供应三磷酸腺苷（ATP）时达到顶峰。 ATP 是细胞的重要能量来源，其产生减少会导致个体感到疲劳[18]。 鉴于sestrins 在该信号通路中的作用，我们可以以此为治疗靶点，人工干扰sestrins 基因激活或上调，开发新型药物，可能有助于预防或改善放疗相关性CRF。

（三）Gleason 评分

Gleason 评分是前列腺癌特有的病理分级体系，与疲劳呈正相关。骆华春等[19]发现，与Gleason 评分≤7 分相比，Gleason≥8 分的局部晚期PCa 患者在接受同期放疗联合内分泌治疗后更需要关注CRF 对生活质量的影响。 同样的，王玲等[20]研究结果也表明，Gleason 评分≤6 的疲劳指数明显低于其他两组（Gleason 评分=7、Gleason 评分≥8）。 此外，Nelson[10]的研究结果表明接受ADT 治疗的PCa 患者，其基线Gleason 评分越高，疲劳持续时间越长。 这些结果都表明Gleason 评分是CRF 的危险因素，可能与患者临床症状、心理压力、主观感受相关。

（四）其他因素

前列腺癌患者CRF 的危险因素还包括TNM 分期、是否有基础病史、社会经济状况、文化程度、PSA 水平（＞20ng/ml）、ECOG 评分等[8，19-22]。

三、可调控危险因素

（一）血红蛋白水平

低血红蛋白水平的患者更易出现疲乏，Feng 等[23]对35 例接受EBRT 治疗的非转移性PCa 患者进行了基线、中点和EBRT 随访研究，表明血红蛋白水平与疲劳症状显著相关， 是PCa 患者EBRT 期间疲劳的最佳预测因子。 血红蛋白水平的降低与放射治疗引起的血液毒性有关，Moyad 等[24]发现，ADT 可导致无贫血的非转移性PCa 患者血红蛋白和红细胞计数下降10%。Bandara 等[25]对接受ADT 治疗的前列腺癌患者进行为期18 月的随访，观察到从基线至18 个月，平均疲劳评分显著增加，血红蛋白均值、睾酮均值显著降低。 这可能是因为雄激素对红细胞生成的促进作用减弱，MRI脂肪分数增加， 骨髓造血功能可能在CRF 中发挥着重要作用。

（二）促炎性因子

CRF 的生物学基础主要集中在炎症反应方面，这些研究基于神经免疫信号学说， 即促炎性细胞因子能够引起中枢神经系统产生疲劳症状和其他行为改变。早在1993 年就有研究报道[26]，在放射治疗过程中，疲劳评分越高的前列腺癌患者其血浆白介素-1β 水平就越高。 随后，Bower 等[27]研究发现，在控制年龄、抑郁及睡眠障碍等混杂因素后，前列腺癌患者炎症标志物C- 反应蛋白和白介素-1 受体拮抗剂水平与疲劳程度呈正相关，而血清白介素-1β 和白介素-6 水平与疲劳无关。这可能是因为促炎性细胞因子通常在局部少量产生，很难在血清中检测到，C- 反应蛋白和白介素-1 受体拮抗剂作为急性期蛋白由肝脏大量产生， 通常比诱导其产生的细胞因子更可靠地量化， 也更准确地反映细胞因子活性。 Feng 等[28]研究者探讨了非转移性PCa 患者EBRT 期间细胞因子水平与治疗结束后1 年疲劳持续时间的相关性，研究结果表明，慢性疲劳的患者促炎症细胞因子活性明显上升。 炎症反应可能与下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴失调有关， 肾上腺皮质激素对PCa 患者EBRT 期间免疫细胞的产生、成熟以及细胞因子的产生发挥着重要作用[29]。因此我们推测给与激素干扰下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴可以为CRF 提供新的治疗思路。

（三）神经营养因子

神经营养因子在免疫调节和神经保护中发挥重要作用， 其浓度的变化可能与癌症治疗过程中疲劳程度有关。 脑源性营养因子（Brain-derived Neurotrophic Factor, BDNF） 是最具特征性的神经营养因子之一。Saligan 等[30]研究了非转移性PCa 患者EBRT 期间BDNF 浓度变化与疲劳程度之间的关系， 在RT 过程中疲劳组BDNF 浓度显著降低， 这可能与机体对放射治疗引起反复的应激反应有关。 BDNF 在海马区高表达，参与应激后细胞生长和突触变化， 有助于适应和长期记忆的形成[31]。 有研究[32]表明，慢性应激导致海马结构和功能改变，快速消耗BDNF,导致突触可塑性降低，以及随后的认知功能障碍。 长疗程EBRT 所带来的反复应激导致的低血浆BDNF 水平可能会影响海马区BDNF的表达，抑制海马神经发生（注：应激影响海马齿状回神经发生，是应激损伤海马的重要原因之一。 ）和随后的海马依赖表现，这可能导致疲劳。 此外，作为一种抗凋亡调节因子，BDNF 还具有调节呼吸和增强呼吸控制指数的能力， 以支持代谢变化并监测总体能量平衡[33]。凋亡调节的改变，如BDNF 水平降低，可能直接影响机体对其整体能量平衡和疲劳性的感知。 因缺乏相关大样本研究，BDNF 等神经营养因子在疲劳病理生理和治疗中的作用有待进一步研究。

（四）排尿功能障碍

部分学者发现， 非转移性PCa 患者排尿功能障碍与CRF 密切相关。 有研究[13]表明，在接受RT 治疗的PCa 患者中， 由于辐射造成前列腺区组织损伤， 高达60%的男性持续性疲劳与排尿功能障碍有关。排尿功能障碍与疲劳之间的直接联系除尿频、 尿急等一般泌尿障碍外，可能还与夜尿症有关。 夜尿症是导致老年人睡眠质量差和疲劳的常见原因。此外，Lai 等研究[34]表明排尿功能障碍与抑郁症状显著相关。 因此，排尿功能障碍还可能诱发抑郁进而导致疲劳的发生。研究[35]发现使用度洛西汀（一种5-羟色胺去甲肾上腺素摄取抑制剂）治疗抑郁症可以改善泌尿症状。

（五）药物

某些药物的使用与CRF 相关。 一项以681 例非转移性PCa 患者为研究对象的队列研究[15]结果表明，在接受EBRT 治疗条件下，接受尿道抗痉挛药（如奥昔布宁） 治疗和无尿道抗痉挛药治疗的患者CRF 发生率分别是63%和37%（P＜0.001），这可能是由于抗胆碱能药物引起中枢神经系统镇静作用， 也可能是由于抗痉挛药物的使用是由于夜尿症， 夜尿症引起的睡眠障碍导致疲劳。 在EBRT 治疗之前使用止吐药（如昂丹司琼）与减轻疲劳程度有关（OR=0.44,95%CI=0.21-0.89,P=0.03）。昂丹司琼临床上常用的止吐药， 是一种5- 羟色胺（5-HT）受体拮抗剂，可能通过集中作用于脑干后区或迷走神经末梢而影响疲劳[36]。 在PCa 患者治疗过程中，我们应该减少或替换该类药物的使用。

（六）治疗方式

ADT 联合RT（ADT/RT）是治疗局部晚期前列腺癌的标准疗法， 虽然与仅使用RT 或ADT 相比，ADT/RT可显著提高长期存活率，但也会导致疲劳加剧。Chao 等研究[15]表明接受联合治疗的患者CRF 发生率较高，且通过多因素分析发现接受ADT/RT 治疗组的CRF 发生率是仅接受EBRT 治疗组的1.41 倍（OR=1.41,95%CI=1.01-1.95,P=0.04）。 Feng 等[37]研究结果表明，在EBRT 期间， 接受ADT 治疗的患者与非ADT 受试者相比出现疲劳的比例增加（ 中期：63%vs 19% ，完成EBRT 时：49%vs30%）提示ADT/RT 治疗可能会增加CRF的发生率。ADT/RT 治疗导致疲劳加剧的原因可能与贫血和线粒体功能障碍有关。研究表明[37]，在EBRT 期间，ADT 组中贫血比例明显高于非ADT 组（中期：62%vs6%；完成EBRT 时：80%vs12%），且在EBRT 结束一年后，ADT 继续影响血红蛋白水平，但程度较轻，导致48%的ADT 组发生贫血；此外，与非疲劳受试者相比，疲劳受试者外周血单核细胞耗氧量表现出ATP 耦合效率下降， 提示线粒体功能障碍，ADT/RT 小鼠表现出自主跑轮活动， 且小鼠脑组织中葡萄糖转运蛋白-4 和线粒体转录因子A 水降低， 提示受损的神经元代谢稳态可能与疲劳发生机制有关。 我们推测ADT/RT 引起的疲劳可能与联合治疗加重血液毒性及周围和中枢神经系统线粒体功能障碍有关。

（七）其他因素

PCa 患者CRF 的可调控危险因素还包括疼痛、抑郁、焦虑及睡眠障碍等[8，28]。

四、营养治疗的未来方向

综上所述，促炎因子IL-6、IL-8、TNF-a、贫血、低蛋白血症和肌肉含量降低与CRF 的患病率显著相关。PCa 患者肌肉萎缩发生率很高，尤其是接受ADT 治疗的患者[38]。 通过调整膳食蛋白质摄入量来维持肌肉含量，为缓解CRF 提供了一种新的膳食干预。针对癌症幸存者的营养与体育活动指南建议， 膳食蛋白质摄入量为0.8g/kg 体重，以缓解肌肉分解[39]。 Stobaus 等[40]研究表明，在接受化疗的晚期癌症患者中，总蛋白摄入量低于1g/kg 体重与较高CRF 水平有关。 接受放射治疗的结直肠癌患者， 通过蛋白质摄入量为0.8-1.0g/kg 体重的营养治疗（从基线至干预结束，平均增加26g/ 天），3月后CRF 水平显著降低[41-42]。 然而，类似的研究尚未在PCa 患者中进行。 进一步的营养研究势在必行，以探索PCa 患者蛋白质摄入量、肌肉含量降低、CRF 和生活质量之间的关系。

IL-6、IL-8、C 反应蛋白等促炎标志物在经历CRF的PCa 患者中高于正常水平。 一项横断面研究表明，与低摄入量相比， 高摄入量的抗炎和抗氧化营养素可降低乳腺癌患者的CRF 水平[43]。 饮食调整包括大量摄入水果、蔬菜、全谷物和油性鱼类（具有高抗氧化和抗炎特性），已被证明与一般健康饮食相比，可在3 月内显著降低乳腺癌患者的CRF 水平[44]。 最近，地中海饮食（以植物性食物如水果和蔬菜、谷类、豆类、坚果、种子、橄榄油，鱼类为主的饮食风格）因其高抗炎特性而受到广泛关注。 在心血管高危人群中，地中海饮食模式已被证明在3～12 月后可显著降低与CRF 相关的促炎标志物，如CRP、IL-6 和IL-8[45-46]。 此外，PCa 患者对采用地中海饮食表现出较高依从性[47]； 然而， 地中海饮食对PCa 患者CRF 和生活质量等结果的影响尚不清楚。 与地中海饮食相结合的结构化、 个性化饮食值得进一步研究，为PCa 患者改善CRF 提供循证营养实践。

五、小结

CRF 是前列腺癌最常见的治疗相关副作用， 上文我们对其危险因素及可能机制进行总结。 其中不可控危险因素包括年龄、基因、Gleason 评分等。 可调控危险因素包括血红蛋白水平、促炎性因子、神经营养因子、排尿功能障碍、药物、治疗方式等因素。 根据CRF 危险因素的发生机制，寻找新的治疗靶点，开发新型药物，将是CRF 治疗的研究热点。 此外， 营养治疗可以改善PCa 患者的CRF 和生活质量， 但针对于PCa 患者饮食干预的研究稀缺。在探讨CRF 的症状管理时，结合血红蛋白、炎症细胞因子等的测量，将增强我们对饮食缓解CRF 潜在机制的理解，这可能会为PCa 患者CRF 的最佳治疗提供新的见解。