糖类药物治疗阿尔茨海默病的研究进展

谭小刚12

糖类作为生命体活动的重要分子物质，在生物的生命过程中发挥着重要的作用。糖类是以单糖、寡糖、多糖及糖缀合物等多种形式存在于体内，为生命体提供能量及维持细胞形态和构架。糖类主要游离或附着在蛋白质和脂质上，大多数位于细胞表面，参与细胞黏附、信号转导和细胞结构的维持。其中一些高度糖基化的蛋白质，称为蛋白多糖，在细胞核和细胞质中也起到一定的调控作用[1]。近年来，研究表明糖类药物具有抗氧化、抗炎及免疫调节等作用，且有诸多糖类药物研究聚焦于阿尔茨海默病(AD)的治疗。目前，AD的主要神经病理特征为淀粉样蛋白(amyloid-beta protein，Aβ)沉积引起的胞外老年斑、过度磷酸化的Tau蛋白聚集而成的细胞内神经纤维缠结以及以胆碱能神经元为主的中枢神经细胞的大量变性和凋亡[2]。随着糖类药物的开发，糖类药物与AD发病机制之间的关系受到极大的关注。本研究就糖类药物治疗AD的研究文献进行综述。

1 糖类药物与Aβ学说

老年斑是AD主要病理学特征之一，其主要成分是Aβ蛋白。Aβ是淀粉样前提蛋白(amyloid precursor protein，APP)经α-分泌酶、β-分泌酶(BetaSite APP-Cleaving Enzyme 1，BACE1)、θ-分泌酶(Beta-Site APP-Cleaving Enzyme 2，BACE2)等酶的水解产物，具有神经毒性，能引起神经炎症、突触损伤甚至细胞死亡等。Aβ引起的慢性炎症反应是介导神经死亡的主要途径，此外，Aβ的聚集会引起大量突触功能障碍，也会导致细胞死亡[3]。所以，许多糖类药物的研究致力于阻断Aβ的生成及聚集。有研究报道，低抗凝肝素低聚糖(low anticoagulant heparin，LAH)、硫酸乙酰肝素(heparan sulfates，HS)以及壳寡糖(chitosan oligosaccharides，COS)作为BACE-1的抑制剂，可以降低BACE-1的表达水平及降低其活性，减少Aβ产生[4-6]。此外，在Aβ早期聚集过程中，形成的Aβ寡聚体同样具有细胞毒性。海藻糖能够抑制A16-22低聚物聚集，阻止淀粉样蛋白寡聚体成核和伸长[7-9]。环糊精是一种寡糖类药物，其衍生物β-环糊精二聚体可以与淀粉样β肽发生特异性结合从而使肽聚集过程发生变化，最终抑制淀粉样β肽的聚集[10]。壳聚糖水解产物COS能够通过破坏β纤维从而抑制Aβ聚集的形成[11]。另有研究报道虎杖多糖通过PI3K/Akt信号通路可预防Aβ诱导的神经元死亡[12]。糖类药物可通过抑制Aβ的生成及聚集，减缓AD发展过程中的炎症反应和细胞毒性以及减少神经元死亡。

2 糖类药物与胆碱能学说

在AD发展过程中，脑内的胆碱能神经传递早期受损，导致神经退行性病变的易损区内Aβ的大量产生以及Tau蛋白过度磷酸化，而Aβ又进一步削弱胆碱能神经传递的效应，所以中枢胆碱能功能障碍被认为可能是AD病人认知功能障碍的根源[13]。有研究表明海丹多糖、褐藻多糖硫酸酯可能通过提高脑乙酰胆碱含量，提高脑内皮质和海马组中的乙酰转移酶活性从而改善AD小鼠模型的认知功能障碍[14]。 所以糖类药物可能通过提高脑内乙酰胆碱水平，一定程度上改善AD小鼠行为认知能力。

3 糖类药物与氧化应激

氧化应激是AD的致病因素之一。脑内微环境出现有害刺激及应激的状况下，活性氧自由基(reactive oxygenspecies，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species，RNS)增加，导致氧化系统失衡。而高活性ROS是Aβ生成的条件之一，也是Tau蛋白磷

酸化的关键因素。它激活的蛋白激酶可以引起蛋白水解和细胞凋亡。近年来，低毒的植物多糖已被证明在体外可以作为自由基清除剂和抗氧化剂，并在预防氧化损伤方面发挥着重要作用。 钩藤硒多糖能够有效改善在SH-SY5Y人源肿瘤细胞造模过程中引起的氧化应激损伤，抑制细胞凋亡[14]。Mini-GAGR是一种天然多糖，能激活神经元Nrf2介导的抗氧化防御系统，降低磷酸化Tau蛋白和Aβ染色神经元水平[15]。灵芝多糖(GLP)通过增强抗氧化应激能力改善Aβ25-35诱导的PC12细胞损伤及其凋亡[16]。 此外，有研究报道白桦茸多糖同样能够激活神经元Nrf2介导的抗氧化防御系统，发挥抗氧化作用和抗凋亡作用，防治AD[17]。研究发现AD大鼠在发病过程中大脑噢内脂质过氧化反应增强，自由基清除酶超氧化物歧化酶(superoxide dis- mutase，SOD)活力降低，灵芝多糖、肉苁蓉多糖能够抑制脂质过氧化物的增多，同时提高抗氧化酶 SOD的活性，提高自由基清除效率。因此，灵芝多糖可能是通过提高体能自由基清除效率来保护神经元的损伤从而改善AD大鼠的行为认知能力[18-19]。糖类药物可以通过改善氧化应激损伤来延缓AD进程。

4 糖类药物与肠道菌群

肠道菌群从生化、免疫和生理功能等方面影响着宿主。近年来有研究表明，肠道菌群是以直接作用神经元、内分泌途径或者是免疫调控等方式影响中枢神经系统[20]。同时肠道菌群在AD发病机制中起到重要作用，有研究报道将健康的野生型小鼠粪便微生物移植于AD小鼠，可以减少AD小鼠脑内Aβ斑块、Tau蛋白磷酸化的形成及反应性胶质细胞变性，从而改善小鼠记忆缺失[21]。另外在AD小鼠模型发病过程中，肠道微生物组成发生改变导致其菌群代谢产物苯丙氨酸和异亮氨酸增多，这些增多的菌群代谢产物在外周积累，刺激促炎T辅助细胞1(Th1)的分化和增殖，外周Th1免疫细胞浸润入脑刺激M1小胶质细胞的激活，最终进一步加重AD相关的神经炎症。GV-971是一种低聚甘露酸钠，能够重塑AD小鼠肠道微生物，纠正其菌群代谢产物，减缓神经炎症，延缓AD进展[22]。在AD小鼠中螺旋杆菌科、脱硫弧菌科和螺旋杆菌明显增加，且脱硫弧菌科与小鼠空间学习和记忆有显著的负相关性。肠道中L细胞分泌的胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受肠道微生物的影响，益生菌低聚果糖干预逆转了AD小鼠肠道螺旋杆菌科、脱硫弧菌科和螺旋杆菌的水平，同时增加GLP-1的分泌，改善AD小鼠的神经病变及认知缺陷[23]。此外，有研究报道肠道细菌-神经内分泌免疫调节(intestinal bacteria-neuroendocrine immunomodulation，NIM)网络的改变与AD的发生发展有着密切的联系。CA-30是一种来自六味地黄汤的低聚寡糖，可以改变AD小鼠的嗜酸球菌，在NIM网络中重新平衡细胞因子、激素和淋巴细胞亚群，并减缓AD小鼠的疾病进程。这些结果同时增强了CA-30与肠-脑轴失调之间的药理联系，提示通过调节肠道微生物群是治疗AD进程的新途径[24-26]。对甲酚是由肠道菌群产生的芳香氨基酸代谢产物。当对甲酚通过肝脏和肠黏膜时，硫酸化产生对甲酚葡萄糖醛酸和对甲酚硫酸盐[27]。临床研究表明，对甲酚硫酸盐与心血管风险和死亡率密切相关。心血管危险因素在AD的病因学中起着关键作用[28]，对甲酚硫酸盐水平在五味子多糖(SCP)处理后下调，表明SCP能有效降低心血管风险，抑制AD的发生[29]。肠道菌群与脑之间的联系越来越受到人们的关注，AD的发病与肠道菌群息息相关，虽然机制目前尚不清楚，但糖类药物可以通过了重塑肠道菌群环境从而改变AD小鼠病理样特征和改善认知行为能力。

5 结 语

糖类药物在治疗AD鼠模型中已经取得了一些进展，具有一定改善学习记忆能力和防治 AD 的作用，其机制可能与保护神经元及突触损伤、抗 Aβ 沉积、抑制神经细胞凋亡、抗氧化应激、重塑肠道菌群等作用密切相关。但糖的分子量大，在今后的研究中，如果运用酸、碱酶或者纳米材料等技术，将大分子糖降解为小分子，更有利于其进入血脑屏障，发挥药效，以弥补现在临床治疗AD药物的不足，为治疗AD药物研究提供新的策略。与此同时，在诸多治疗AD糖类药物的研究中，中药的糖提取物占比很大。中医学在认知功能障碍的病机及治疗方面有着丰富的理论基础及一定的疗效，而中药副作用较少，这些预示了中医药在AD方面有着巨大的潜力和良好的应用价值，为中医药治疗AD开辟了新的视角。