谷红注射液临床应用中国专家共识

谷红注射液主要成分为乙酰谷酰胺和红花提取液。乙酰谷酰胺可改善神经细胞代谢和脑功能；红花具有活血化瘀、通脉舒络的作用。二药相辅，通过改善血液流变性和凝血功能、抑制炎症反应、抗氧化，发挥保护心肌细胞、保护神经元损伤、抗缺血再灌注损伤等多方面的药理作用，临床用于治疗多种心脑血管疾病。谷红注射液受到《慢性脑缺血中西医结合诊疗专家共识》的推荐，是目前临床上使用广泛的静脉注射制剂。谷红注射液于2003年获得上市许可，临床应用17年来，用量逐年增加，公开发表临床及基础研究学术论文140余篇，积累了一定的研究数据和应用经验。为使临床医师能够充分地了解并合理使用谷红注射液，中国医师协会中西医结合医师分会组织国内相关领域专家编写了本共识。

1 谷红注射液的主要成分及药代动力学研究

1.1 有效成分 谷红注射液为中西药复方制剂，是由乙酰谷酰胺、红花提取液及辅料葡甲胺、丙二醇、依地酸二钠、聚山梨酯80、注射用水混合制成的灭菌水溶液，每1 mL含乙酰谷酰胺30 mg，含红花相当于生药量0.5 g，为黄红色至棕红色的澄明液体。

浙江中医药大学采用高效液相色谱法鉴定谷红注射液的主要有效成分为乙酰谷酰胺以及红花中的水溶性成分，主要包括黄酮苷类(如红花苷、新红花苷、山柰酚-3-O-芸香糖苷等)、红花黄色素类(如羟基红花黄色素A、脱水红花黄色素B、红花黄色素A等)和核苷类(如尿苷、腺苷、鸟苷等)，检测了10个批次谷红注射液中乙酰谷酰胺、尿苷、腺苷、鸟苷、紫丁香苷、羟基红花黄色素A和脱水红花黄色素B这7个有效成分的含量，分别为27.26～27.89 μg/mL、62.23～84.30 μg/mL、44.38～58.71 μg/mL、40.15～43.18 μg/mL、63.20～69.45 μg/mL、410.69～436.09 μg/mL、0.99～1.78 μg/mL[1]。河北省人民医院采用超高效液相色谱法鉴定谷红注射液的7种成分为5种黄酮类成分、1种主要化学成分、1种苯丙醇苷类化合物，在三批样品中的质量浓度依次为乙酰谷酰胺为28.5～32.4 g/L，羟基红花黄色素A为1.02～1.23 g/L，芦丁为14.3～17.6 mg/L，紫丁香苷为101～123 mg/L，山柰素为12.1～14.9 μg/L，山柰酚为0.138～0.155 mg/L，槲皮素为73.4～95.6 μg/L[2]。

1.2 药代动力学 浙江中医药大学测定了正常大鼠体内乙酰谷酰胺和羟基红花黄色素A的主要药代动力学参数AUC(0-t)，AUC(0-∞)，VRT(0-t)，VRT(0-∞)，t1/2z，Tmax，Vz，CLz，Cmax，分别为(21 373.54±548.58)μg/(L·min)和(787.48±7.45)μg/(L·min)，(21 540.20±491.25)μg/(L·min)和(952.59±57.00)μg/(L·min)，(4 553.05±205.83)min2和(4 016.79±133.84) min2，(5 668.82±1 238.12)min2和(32 530.29±16 624.99)min2，(46.91±15.87)min和(137.47±32.91)min，(2.50±1.22)min和(2.00±0.00)min，(9.44±3.28)L/kg和(619.44±108.31)(L·kg)，(0.14±0.00)L/(min·kg)和(3.16±0.18)L/(min·kg)，(338.83±7.01)μg/L和(15.15±0.39)μg/L。同时测定了大脑中动脉局灶性栓塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)模型大鼠体内乙酰谷酰胺和羟基红花黄色素A的主要药代动力学参数AUC(0-t)，AUC(0-∞)，VRT(0-t)，VRT(0-∞)，t1/2z，Tmax，Vz，CLz，Cmax，分别为(7 250.72±3 553.22)μg/(L·min)和(528.14±6.00)μg/(L·min)，(7 373.93±3 613.60)μg/(L·min)和(909.84±221.11)μg/(L·min)，(3 134.66±1 536.62)min2和(2 762.92±126.31)min2，(3 903.65±1 919.26)min2和(68 705.29±53 066.20)min2，(34.48±16.96)min和(169.76±77.50)min，(1.67±0.82)min和(2.00±0.00)min，(16.87±0.83)L/kg和(770.99±181.39)L/kg，(0.28±0.14)L/(min·kg)和(3.47±0.84)L/(min·kg)，(175.13±86.11)μg/L和(8.84±0.05)μg/L[3]。

2 谷红注射液作用机制研究

2.1 保护神经元功能 谷红注射液可减轻脑出血恢复期大鼠脑神经功能缺损症状和脑水肿，其机制可能与提高血肿周围皮质区脑红蛋白(neuroglobin，NGB)表达、降低白介素-6(IL-6)表达有关[4]，同时可明显升高酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase，TH)神经元细胞存活率，抑制黑质神经元的继发性损伤[5]，提高慢性脑缺血大鼠海马区神经元数量，保护海马区神经元[6]，并且能有效逆转脑缺血大鼠大脑皮质组织中线粒体与自噬相关蛋白Beclin1、Parkin、驱动蛋白家族成员C2(kinesin family member C2，KIFC2)、突触相关蛋白-25(synaptosomal associated protein 25，SNAP-25)及解耦联蛋白3(uncoupling protein3，UCP3)表达的变化，减轻神经功能缺损症状，并恢复感觉运动功能[7]。谷红注射液中乙酰谷酰胺和羟基红花黄色素A对维持脑缺血大鼠海马区兴奋-抑制性氨基酸神经递质的平衡具有一定的协同作用[8]，可提高大鼠脑缺血/再灌注损伤后脑组织ATP酶活性，提高脑神经功能评分，缩小脑梗死体积[9]，降低脑缺血大鼠梗死侧皮层脑细胞中凋亡相关因子Caspase-3的表达，缩小大鼠脑组织的梗死体积[10]，改善脑微血管内皮细胞形态，抑制细胞凋亡，有效抑制缺糖缺氧诱导的细胞发生 G1/S期阻滞[11]，有效抑制海马神经元凋亡[12]。谷红注射液还可减少糖尿病周围神经病变引起的神经损伤，其机制可能与谷红注射液可提高角膜中神经纤维数、血管内皮生长因子B(vascular endothelial growth factor B，VEGF-B)、神经生长因子(nerve growth factor，NGF)和胶质细胞源性神经营养因子(glial-cell-line derived neurotrophic factor，GDNF)的含量有关[13]。

2.2 抗缺血再灌注损伤 谷红注射液具有良好的脑缺血再灌注保护作用，能提高大鼠脑缺血再灌注后皮层区血管内皮生长因子(VEGF)的表达[14]。谷红注射液还能促进脑缺血再灌注损伤大鼠神经功能缺损症状的恢复，缩小大鼠手术后的脑梗死体积，提高脑组织中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)和过氧化氢酶(catalase，CAT)活性，降低丙二醛(malondialdehyde， MDA)含量，同时还可提高血清中组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogenactivator activity，t-PA)的含量、纤溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor，PAI)含量，降低血栓素B2(thromboxane B2，TXB2)的含量，提高6-酮-前列腺素1α含量；谷红注射液还可通过抗氧化和抗血栓对大鼠脑缺血再灌注损伤产生保护作用[15]。有研究表明谷红注射液主要通过红花提取液中的羟基红花黄色素A、红花素A、L-赖氨酸和乙酰谷酰胺代谢产生的γ-氨基丁酸和L-谷氨酸等活性成分，调节缓激肽受体B2(bradykinin receptor B2，BDKRB2)、血管紧张素原(angiotensinogen，AGT)、白介素-8 (interleukin，IL-8)、内皮素-1(endothelin-1，ET-1)、精氨酸升压素(arginine vasopressin，AVP)等核心靶标，共同干预氨基酸代谢、钙信号通路和神经活性配体-受体相互作用等通路，以达到抗脑缺血再灌注损伤协同保护作用[16]。

2.3 改善血液流变学和凝血功能 谷红注射液治疗急性脑梗死患者后，与对照组比较，总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、全血高切低切黏度、血浆黏度、血小板聚集率、红细胞比容、纤维蛋白原均有显著改善，考虑其机制可能是通过降低全血黏度，改善血脂代谢，改善脑供血，以治疗急性脑梗死[17]。谷红注射液还可降低急性脑梗死患者血清胱抑素C、纤维蛋白原和D-二聚体水平，升高抗凝血酶Ⅲ水平，改善凝血功能[18]。

2.4 抑制炎症反应 谷红注射液可降低局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠神经功能缺损评分和缩小脑梗死体积，下调血清中的一氧化氮、诱导型一氧化氮合酶、髓过氧化物酶、白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α和 C反应蛋白的水平，减少脑组织中细胞间黏附因子-1(intercellular cell adhesion molecule，ICAM-1)和核转录因子-κB65(nuclear factor-κB65，NF-κB65)的阳性表达，减少ICAM-1、NF-κB65的蛋白表达[19]，降低脑缺血/再灌注损伤后大鼠血清炎性因子水平，抑制炎症级联损伤[19]。

2.5 抗氧化作用 谷红注射液可降低脑缺血再灌注大鼠神经行为评分、脑水含量、脑组织一氧化氮(NO)水平以及MDA含量，增强SOD和GSH-Px活性[20]。研究表明对于乳鼠脑微血管内皮细胞缺糖缺氧损伤模型，谷红注射液可显著降低内皮细胞内NO、MDA含量，增强内皮细胞内SOD、GSH-Px活性，改善脑微血管内皮细胞形态，抑制细胞凋亡，有效抑制缺糖缺氧诱导的细胞发生G1/S期阻滞，提示谷红注射液对乳鼠脑微血管内皮细胞的缺糖缺氧损伤显示出良好的保护作用，其机制可能与抗氧化、抑制细胞凋亡的作用有关[21]。

2.6 保护心肌细胞作用 有研究观察了谷红注射液对家兔左心室流出道自律细胞的电生理影响，结果发现谷红注射液能抑制家兔左心室流出道的动作电位0相幅值，延长动作电位时程，使自发电活动频率下降[22]。谷红注射液还能改善心脏骤停后大鼠心肌和脑细胞的缺氧性损害，有利于心脑复苏[23]。

2.7 其他 谷红注射液具有保护运动功能和促进骨折愈合的作用，可明显改善慢性轻度缺氧模型小鼠运动功能[24]，并可改善急性局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠的运动与共济运动[6]。谷红注射液能通过改善血液循环，促进大鼠骨折愈合[25]。还能改善骨折大鼠骨骼的生物力学性能，其促进骨折愈合的作用可能是通过上调血小板衍生因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、骨形态发生蛋白-2(bone morphogenetic protein，BMP-2)在骨愈合不同阶段的表达，调控BMP/Smad5/Runx2信号通路可能是其促骨折愈合的机制之一[26]。

3 谷红注射液的临床研究

3.1 脑梗死 临床研究表明，谷红注射液可明显改善格拉斯哥昏迷量表评分(Glasgow Coma Scale，GCS)及90 d改良Rankin量表评分，提高脑梗死的痊愈率和有效率，提高患者日常生活能力。同时，可明显改善患者美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)评分，改善神经功能缺损和血液流变学指标。一项纳入7项随机对照试验包含了698例患者的Meta分析结果显示，谷红注射液治疗脑梗死的痊愈率和有效率均优于对照组，且差异有统计学意义(P<0.01)，两组不良反应发生率均较低，说明谷红注射液治疗脑梗死用药安全性较好[27]。一项纳入9项随机对照试验包含了1 498例急性脑梗死患者的Meta分析结果显示，谷红注射液可明显提高临床总有效率以及神经功能缺损评分，不良反应极少发生，表现轻微，使用相对安全，谷红注射液治疗急性脑梗死疗效优于对照组(P<0.01)[28]。一项纳入6项随机对照试验包含517例患者的Meta分析结果显示，谷红注射液可改善神经功能缺损和血液流变学指标，在西医常规治疗基础上加用谷红注射液可提高临床总有效率[29]。一项纳入459例急性脑梗死患者多中心随机开放性试验研究显示，随机分为两组，对照组给予基础治疗包括脱水剂、利尿剂、抗高血压药、降脂药、降糖药、抗生素等对症药物，治疗组在基础治疗同时给予谷红注射液，治疗组在治疗后7 d、14 d、21 d、90 d的NIHSS评分、GCS评分及90 d改良Rankin量表评分均明显优于对照组(P<0.01)[30]。另有3项临床研究结果显示，谷红注射液可明显改善患者NIHSS评分、意识水平、神经功能缺损评分，提示治疗急性脑梗死有效、安全[31-33]。

3.2 外伤性颅内血肿 临床研究显示谷红注射液可改善外伤性颅内血肿患者血液流变学和颅内血肿吸收，提高格拉斯哥预后量表评分(Glasgow Outcome Scale，GOS)。一项随机对照试验将594例外伤性颅内血肿患者随机分成两组，对照组给予复方丹参注射液治疗，治疗组给予谷红注射液治疗，结果显示谷红注射液可改善患者血液流变学指标，且优于对照组(P<0.05)[34]。一项随机对照试验将138例颅脑损伤患者随机分成两组，对照组采用常规治疗，治疗组在常规治疗基础上加用谷红注射液，结果表明，谷红注射液可提高GOS评分，改善颅内血肿吸收，治疗脑水肿改善总有效率为 75.36%，优于对照组的42.03%(P<0.05)[35]。

3.3 血管性痴呆(VD) 临床研究表明谷红注射液可提高VD患者基本认知功能评分，改善血清和脑诱发电位相关指标。一项随机对照试验将329例脑梗死后认知障碍患者随机分成两组，对照组给予阿司匹林、奥扎格雷等抗血小板聚集药物，并给予调整血压、血糖等对症治疗，治疗组在此基础上加用谷红注射液，结果发现谷红注射液可明显提高患者基本认知功能评分，治疗有效率为93%，优于对照组(P<0.05)[36]。一项随机对照试验将112例血管认知障碍患者随机分为两组，对照组给予常规治疗，治疗组在常规治疗之外加用谷红注射液，治疗8周后治疗组患者治疗前后的事件相关电位-P300(ERP-300)潜伏期显著延长，波幅显著增加，蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)评分显著增加，血清脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)水平显著降低，优于对照组(P<0.01)[37]。

3.4 冠心病心绞痛 一项随机对照试验将135例冠心病心绞痛患者随机分成两组，两组均应用冠心病常规西药治疗，治疗组加用谷红注射液，疗程均为2周，结果显示谷红注射液可改善血液流变学指标，优于对照组(P<0.05)[38]。一项随机对照试验将60例血瘀型冠心病患者随机分成两组，对照组给予常规治疗，治疗组在常规治疗基础上给予谷红注射液静脉输注，疗程均为12 d。结果显示，治疗组胸闷、气短、神疲乏力等疗效均优于对照组，治疗组P-选择素和C-反应蛋白表达均低于对照组(P<0.05或P<0.01)[39]。一项随机对照试验将84例准备进行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术的不稳定型心绞痛患者随机分成两组，在PCI术前用药治疗2周，对照组给予冠心宁注射液治疗，治疗组在对照组的基础上加用谷红注射液，结果显示治疗组PCI术中心绞痛发作4例(9.52%)，少于对照组的14例(33.33%)，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组PCI术中有20例(47.62%)出现心电图ST段及T波变化，少于对照组的28例(66.67%)，差异有统计学意义(P<0.05)；术后6 h及术后24 h治疗组心肌肌钙蛋白T水平低于对照组，术后28 d，治疗组左室射血分数高于对照组，两组相比差异具有统计学意义(P<0.05)，治疗后两组血小板聚集率均有降低，但治疗组降低程度更显著(P< 0.05)[40]。另有3项随机对照试验显示谷红注射液能够改善患者心电图，提高临床总有效率，且优于对照组(P<0.05或P<0.01)[41-43]。

3.5 糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN) 临床研究表明，谷红注射液可明显改善DPN患者运动和感觉神经传导速度。一项随机对照试验将150例DPN患者随机分成两组，两组均采用胰岛素及甲钴胺片口服作为常规治疗，治疗组在此基础上给予谷红注射液治疗，2周为1个疗程，结果显示治疗组显效29例，有效41例；对照组显效18例，有效32例，治疗组总有效率优于对照组；两组治疗后运动神经传导速度、感觉神经传导速度均明显提高，且治疗组优于对照组(P<0.05)[44]。另外两项随机对照试验显示谷红注射液能够改善患者症状，提高神经传导速度，提高临床总有效率[45-46]。

3.6 其他疾病 谷红注射液对脑出血性卒中、脑小血管病、皮层下动脉粥样硬化型脑病、心力衰竭、糖尿病性脑梗死、糖尿病肾病、糖尿病足溃疡、慢性肾衰竭等疾病的治疗也有一定的疗效[47-56]，但仍需更多临床研究进一步证实其确切疗效。

4 谷红注射液的安全性研究

4.1 急性毒性实验结果 给小鼠静脉注射谷红注射液最大静脉注射体积20 mL/kg，每日注射3次，累计剂量为60 mL/kg，相当于临床人体最大日用量2 mL/(60 kg·d)的180倍，最小日用量10 mL/(60 kg·d)的360倍，观察14 d未发现有不良反应及死亡小鼠。

4.2 长期毒理实验结果 给大鼠连续静脉注射谷红注射液13周后，未观察到临床不良反应的剂量水平(no observable adverse effect Level，NOAEL)为75 mg/(kg·d)，约为人临床静脉输注最大日剂量的8.8倍。食蟹猴连续静脉给药13周NOAEL为60 mg/kg，约为人临床静脉输注最大日剂量的7倍。

4.3 制剂安全性实验结果 豚鼠全身过敏性实验未发现过敏反应；大鼠被动皮肤过敏实验未发现有过敏反应；家兔注射谷红注射液6 h后未见溶血反应和红细胞凝集反应；家兔耳缘静脉按每只100 mL 剂量注射谷红注射液，每日1次，连续7 d，兔耳外观及病理组织检查未见异常，表明血管刺激性实验符合规定；兔股四头肌注射谷红注射液后，显微镜下观察发现骨骼肌形态结构正常，注射部位肌肉无炎细胞浸润，无出血水肿改变，说明谷红注射液肌肉刺激性实验符合规定。

4.4 临床不良反应报道 一项系统综述[57]分析了9项随机对照试验，共纳入了1 498例患者，记录有5例患者发生不良反应，其中1项RCT报道患者出现2例睡眠增多，1例胃肠道反应，停药后症状消失；1项RCT报道治疗组有1例出现周身不适，面部发热，经对症处理后消失；1项RCT报道治疗组有1例一过性轻度发热，未影响治疗。张艳萍等[58]回顾性分析了2006年—2016年有关谷红注射液不良反应的文献，结果发现有12例不良反应，4例表现为皮疹、瘙痒、高热、寒战(其中1例伴肝功能异常)；3例表现为寒战、高热、胸闷、心悸、烦躁，2例表现为双眼肿胀、心悸、呼吸困难，1例过敏性休克，1例头晕、寒战、发热、心悸、烦躁，1例静脉炎(右手腕肿胀)。12例均在发生不良反应后停药，对症处理后好转。对不良反应发生的相关因素进行分析发现，谷红注射液不良反应发生率较低。

5 谷红注射液的临床应用建议

5.1 适应证 推荐以下情况应用谷红注射液：①脑梗死伴神经功能缺损者；②冠心病心绞痛者。以上疾病应兼有瘀血内阻的中医证候。

5.2 干预时点、用药剂量、疗程及推荐内容 ①谷红注射液治疗脑梗死的干预时点应尽量前移，可在发病24 h以内开始治疗；若进行静脉溶栓治疗者，应在溶栓24 h以后再用药；②静脉输注，一次10～20 mL，用5%或10%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液250～500 mL稀释后应用，每日1次，以10～15 d为1个疗程。

5.3 禁忌证 谷红注射液禁忌证包括：①对本药物或其主要成分过敏者；②妊娠期及哺乳期妇女；③患有脑出血、出血性脑梗死、心源性脑梗死、大面积脑梗死的患者；④椎基底动脉畸形导致的急性脑梗死，发病72 h内发生脑疝；⑤患有脑肿瘤、脑寄生虫、脑膜炎、脑外伤所致栓塞的患者；⑥感染性疾病及血液病患者；⑦伴有严重的心、肝、肺、肾疾病或者功能不全者；⑧10 d内发生严重创伤或有大手术史者。

5.4 注意事项 ①在使用本品前应详细询问患者有无红花制剂过敏史，对有过敏体质患者应慎用本品；②应在有抢救条件的医疗机构使用；③用药过程中，首次滴注时前30 min、输注完成后30 min 应密切关注患者的临床表现，一旦发现患者有不适时应立即停药，并采取措施进行处理；④老年患者用药应加强监护，谨慎联合用药。

顾问：陈可冀院士

专家组成员(按姓名拼音排序)：

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执笔人：刘龙涛，付长庚，王松子

利益冲突：无。