转化医学的发展与启示

罗 娟，任晋生，罗兴洪*

(1 《中国食品药品监管》杂志社有限公司，北京 100082；2 江苏先声药业有限公司 转化医学与创新药物国家重点实验室，南京 210042)

长期以来，新药研发存在着基础研究、产业化和临床应用脱节的问题，研究成果从实验室到临床转化不畅。近年，提出转化医学概念，旨在将药学研究、工业化生产和临床应用紧密联系起来，实现三者之间的互相转化。

1 转化医学的发展历程

1.1 萌芽期

与转化医学相关的概念最早出现于1966年美国《生物科学》杂志，McKinney等[1]用Bench to Bedside(试验室到床边)来阐述药物开发需要基础研究和临床研究之间的沟通交流。与转化医学内涵密切相关的术语最早源自《新英格兰医学杂志》于1968年5月发表的 Phagocytes and the “bench-bedside interface”(吞噬细胞与实验室-临床界面)[2-3]，这篇文章通过医学案例揭示了基础研究和临床研究相结合的重要性，认为二者结合可以为研究者提供新的思路和方法，从而促进“实验室和临床之间的转化”。1969年，Weiss提出由于存在“生物界与知识的隔阂”，从而造成“目前生物学许多重大问题的解决还不如50年前”[4]。美国科学家 Wolf 于1974年在《新英格兰医学杂志》第一次阐述了“bench to bedside”(试验室到临床)，他认为“科学家应该尽快将实验室的研究成果转化成临床运用，临床医生和实验室之间要加强信息交流，要尽快将科技成果从实验室转化到临床(bench to bedside)”[5]，从而奠定了转化医学的理论基础。1985年，Gold等[6]论述了转化医学研究的重要性，使之获得更广泛的认可。

1.2 发展期

虽然转化医学在20世纪60～70年代已经萌芽，但由于受当时科研人员的认知和医药技术水平的限制，随后10多年并没有引起足够的重视，转化医学研究没有实质发展。直到20世纪90年代初，《科学》(Science)杂志发表“从实验室到病床”的观念，并提出从实验室研究到临床应用的方法[7]。1993年，Mulshine等[8]首次在《癌症》(Cancer)杂志提出转化研究(translational research)的概念，认为通过转化研究，分子生物学可以较大改善癌症的预防和治疗策略。1994年，美国Rochester大学医学院的Morrow等[9]在《癌症》杂志上提出转化科学的概念，在全球第一次提出转化医学研究是一种科学研究，并得到业界认同。

意大利Geraghty教授[10]于1996年在《柳叶刀》(Lancet)杂志上提出转化医学(translational medicine)不仅要从实验室到临床，而且还要从临床病床边再回到实验室，也就是“Bench to Bedside to Bench”。从此，转化医学的概念开始在全世界流行。随后，出现了知识转移[11]、实验室到病床(B2B)[12]等概念，进一步对转化医学进行了补充和诠释，强调研究人员应将科研成果转化并应用于临床。

1.3 转化医学的成熟期

进入21世纪后，医药界对转化医学的理论、应用、内涵和外延进行了深入探讨，各国政府对转化医学越来越重视，促进了转化医学的成熟发展。2002年，Fontanarosa等[13]对转化研究进行了论述：转化研究是把基础研究产生的新知识、新机制和新技术，转化为预防、诊断和治疗的新药物、新设备和新方法。2003年，McGlynn等[14]认为：转化研究是把医学界的基础研究转化为生产力的过程，也就是把一些新的研究成果转化成临床和公共卫生服务的过程；而药学界在这一过程中就是尽快开发出新药，这是医学界研究的起点。

2003年，美国国立卫生研究院的 Zerhouni[15]在《科学》杂志上第一次全面阐述了转化医学是将基础研究的成果转化为有效的临床治疗手段，强调从实验室到病床旁的连接，通常称之为“从实验室到病床”(Bench to Bedside)。

Sung等[16]认为转化研究是一种单通道的研究过程，即从基础的生物医学研究向人类试验转化，进而向临床科学知识转化，最后转化为临床实践和卫生决策。而Marincola[17]则认为转化医学是“从实验室到病房”并“从病房回到实验室”的双向通道，即将生物医学的基础研究成果转化成临床诊疗用的技术和产品，并将临床医疗的实际情况反馈给实验室，进一步开展新的研究。这种双通道研究理论使转化医学逐步成熟起来。

2008年，Plebani教授[18]认为由于分子生物组学的快速发展，知识转化、转化研究和转化医学等可以互相替代的医学新概念产生。随着分子生物学和人类基因组计划的发展，转化医学打通了基础研究、药物开发和临床诊疗之间的障碍，使基础研究与临床运用之间的双向循环成为可能，转化医学因而起到了实验室和临床诊疗之间的桥梁和纽带作用[19-20]。

以前的转化医学研究不涉及公共卫生事业，2010年 Rubio等[21]首次提出转化医学研究的内容应扩大到公共卫生防疫领域。2011年，我国学者蔡红兵等[22]也提出，转化医学的内涵还应推广到将基础医学研究成果应用到社区医疗保健和公共卫生防疫工作中去。中国工程院院士樊代明[23]认为，转化医学研究是从临床和预防出发，缩短基础研究到临床和公共卫生应用的时间差，使新技术尽快转化为低成本、高科技含量的适宜技术。

1.4 图书情报和编辑出版在全球兴起[24]

随着转化医学的发展，一些专业的转化医学刊物相继诞生。2003年，《转化医学杂志》(Journal of Translational Medicine)在美国创刊；《美国医学会会志》(JAMA) 新推出了“转化医学研究”栏目。2008年，《临床和转化科学》(Clinical and Translational Science)创刊；2009年，《科学转化医学》(Science Translational Medicine)和《美国转化研究杂志》(American Journal of Translational Research )先后问世，代表着这一新兴学科的逐渐成熟和发展。进入21世纪后，有关转化医学的研究越来越多，发表的相关论文也急剧增加，1999年发表在 Pubmed 生物医学数据库上的论文仅有27篇，但到2009年相关的论文增加到1801篇；2012年，有关转化医学的论文更是猛增到4378篇[25]。

随着转化医学研究的深入开展，转化医学的内涵和外延进一步规范。2010年，美国国立医学图书馆推出“转化研究”的主题词。该医学主题词被正式定义为：把实验室研究和临床前研究的科学转化为开展临床试验和人类研究的应用，以提高最佳临床实践的水平[26]。2012年，美国国立医学图书馆又把这一词更改为“转化医学研究”, 同时把“转化医学”、“转化医学研究”、 “知识转化”、 “转化医学科学”和“转化研究”等概念都列入该主题词的入口词(同义词)，使转化医学研究的入口词增至 20 个。转化医学关键词的快速变化，从一个侧面反映了转化医学已成为全球研究的热点。

2 转化医学的概念

2.1 转化医学研究的目的

转化医学研究的主要目是为了打破基础研究与药物开发、产业化以及临床运用之间的屏障，在其间建立成双向联系。把基础研究获得的成果快速转化为可用于临床治疗的新产品和新方法，并通过对临床上疾病的进程和特性的观察，根据临床需求，提出用药和卫生保健的需求，反馈给实验室，指导基础研究和新药的开发。

2.2 对转化医学的重新定义

虽然有众多的学者和机构对“转化医学”进行了探讨和定义，但是随着研究的深入开展，其内涵和外延不断变化，因此，其定义一直不能确定。2014年在德国柏林召开的《Translate! 2014》国际会议认为：转化医学是一种具有确定和具体的临床可行性的创新行为，具有积极主动地达成最终实践目标的特点；转化医学强调超越科学及医学的传统概念，只有树立以临床应用为本的观念，才是该领域成功的关键所在[26]。严格意义上讲，这不是一种定义，而只是转化医学内涵的一种表述。

《大英百科全书》(2014年版)将转化医学定义为[27]：转化医学，又名转化医学科学、前临床研究、循证研究或针对疾病的研究，其研究目标是通过已有的新发现与人类疾病的相关性来改善人类健康和延长寿命。

转化医学又称转化医学研究、转化研究、转化科学， 或者称为从实验室到临床，强调以科技成果转化与应用为中心的理念[28]。通过对转化医学发展的回顾，结合目前转化医学的研究，笔者认为：转化医学(translational medicine)是药学研究与医学研究之间的联系科学，是研究将基础研究尽快转化成临床医疗，同时根据临床应用的需求提出反馈性、前瞻性的基础研究方向，用以指导基础研究和开发研究，从而实现由实验室到临床研究之间的相互转化，让科技成果尽快转化成生产力，并为临床患者的预防、诊断、治疗及预后评估提供帮助。

3 转化医学机构的建立

自2000年以来，西方发达国家投入大量经费用于转化医学的研究，在大学、医疗机构和医药企业陆续成立了一些相互相协作的转化医学研究中心，核心研究领域为：① 探索科学研究思路；② 组建从事新兴发展的医学研究团队；③ 对临床研究进行重新设计[29-30]。

3.1 美国成立转化医学基金支持转化医学研究

NIH 于2006年设立转化医学基金，每年投入 2～5亿美元支持转化医学中心的发展，其经费主要用于支持基因治疗、生物标志物、组织工程技术、干细胞治疗、癌症防治等转化医学的研究。截至目前，有60多家转化医学中心获得过此项基金的支持。2011年12月，奥巴马总统签署了“成立国立转化科学促进中心”的新法令，由转化科学促进中心负责美国转化医学资金的管理，2012年资助转化医学研究的经费预算为4.88亿美元[31]。

3.2 英国成立转化医学委员会

2007 年，英国成立了转化医学委员会，下设生物医学研究中心，负责转化医学的研究和管理工作，并设有基金资助英国的转化研究课题[30]。在政府的带动下，一些医药企业也先后开展了转化医学的研究。2006年，惠氏制药在苏格兰政府的支持下，投资近5000万英镑，成立了世界上第一个转化医学合作研究中心，主要从事用于诊断及监测人类疾病的生物标志物研究[31]。随之，美国强生公司、默沙东制药有限公司、辉瑞制药有限公司等跨国公司也先后成立了转化医学研究中心。

3.3 我国转化医学机构建设概况

我国转化医学研究虽然起步较晚，但无论是从机构设立还是研究工作的开展来看，发展都非常迅速。在中国最早从事转化医学研究工作的是阿斯利康制药有限公司，该公司于2006年5月宣布投资1亿美元，从事中国人基因的转化医学研究[32]。2007年，北京协和医院在国内召开了第一届国际转化医学大会，2008年又召开了第二届国际转化医学大会，2009 年上海召开 “转化医学的理论与实践探讨”的会议，2010 年在杭州也召开相关会议。

在2011年7月3日上海交大中国医院发展研究院成立会议上，卫生部部长陈竺透露，我国目标是建立100家引领转化医学的国家级医学中心[33]。2007年11 月上海交通大学在中国率先建立了转化医学研究中心；2009 年中南大学湘雅医学院成立湘雅转化医学研究中心，上海儿童医学中心成立了儿科转化医学研究所。2009年，中国科学院系统开始建立转化医学中心，中国科学院深圳先进技术研究院成立了转化医学研究与发展中心。随后，上海生命科学院成立糖尿病相关的转化型研究中心，中国科学院广州生物医药与健康研究院也成立转化医学中心。2010年9月，协和转化医学中心在北京成立。2011年开始，国内的医药企业开始成立转化医学研究机构。2012年，国家科技部和国家卫生健康委员会联合启动国家临床医学研究中心的申报，并于2013年批准成立13家临床医学研究中心，主要支持癌症、肾病、心脑血管疾病、神经免疫、呼吸系统等领域的研究[34]。2015年，国家科技部又批准江苏先声药业有限公司成立“转化医学与创新药物国家重点实验室”，这是我国第一家转化医学方面的国家重点实验室，建设基因测序平台、伴随诊断平台、生物信息学平台，主要从事抗肿瘤、心脑血管和神经免疫方面的转化医学与创新药物研究。

4 转化医学的任务

美国国立卫生研究院于2012年提出了转化医学的四大任务[35]：① 加速技术发现；② 推动转化科学；③ 加强卫生保健决策的循证基础；④ 鼓励新的研究和新的观念。

参考美国这一提法，结合已有研究，笔者认为转化医学具有五大任务： ① 加速由发现向实现转化。即将一些实验室的科研成果，转化成有临床应用价值的产品、仪器或设备，包括靶点的发现、生产工艺研究、质量标准研究、药效学研究、安全性评价、临床研究、药品注册等环节，这是由实验室走向工厂的过程。② 促进产业化。获得药品新药证书和注册批件后，通过GMP认证等，实现产业化，即由实验室走向工业化大生产。③ 加速科研成果运用于临床。将产品、技术运用于临床，这是科技成果从工厂走向临床的过程。这一过程，需要药品和医疗器械等的招标、定价、医保、入院等环节。④ 促进以临床为导向的科研开发。将临床使用过程中发现的新需求反馈给实验室，引导、指导科研方向和技术，即医疗一线走向实验室的过程。例如，此次在抗击新冠肺炎(COVID-19)的过程中，新出现的病毒，反馈要求迅速开发诊断试剂盒和治疗药物，截至2020年1月28日，国家就批准了6种诊断试验盒，并全力开发中药、化学药等抗病毒药物。⑤ 促进公共卫生事业的发展。将科技成果转化和使用过程中遇到的共性问题，反馈给公共卫生部门，形成公共卫生政策和医药政策，以适用于整个社会，提高公众的卫生健康水平。例如，面对抗击新型冠状病毒的快速传播，全国31个省市启动Ⅰ级公共卫生响应。国家医保局也及时提出对疑似患者和确认患者给予全额报销并可以异地诊治的政策。

5 启示

转化医学从1966年开始萌芽，最初的概念是从实验室到临床，又先后称为转化研究、转化医学研究、转化科学，经过几十年的发展，直到2003年才正式确定概念。转化医学不是单一的学科或技术，更多地是一种转化的状态，即从实验室到临床(bench to bedside)、从临床到实验室(beside to bench)。转化医学研究一般可分为4个阶段：研究成果向人的转化、研究成果向患者的转化、研究成果向患者的转化、研究成果向医学实践的转化和研究成果向人群健康的转化[36]。新药研发、医疗器械、医疗APP、医学分子诊断和研究、生物样本库、医疗大数据等都属于转化医学的范畴。转化医学的核心是要将基础研究成果快速转化成诊断、治疗、防预的产品、技术和方法，并将临床使用过程中发现的问题和需求反馈给实验室，用以改进现有的技术或开发新的产品，从而实现整体医疗水平的提高，帮助患者解决健康问题。但是，目前的转化医学概念偏向于临床，而对于药学研究和产业化这部分并没有包含。随着转化医学研究的深入开展，有望进一步延伸转化医学的内涵和外延。

转化医学已从一种医学概念演变成新的医学模式，这种创新的科研模式日益得到全球生物医药界的认可，这种新的医学模式是将预测、预防、早期干预和个体化治疗作为将来临床医学发展的方向。学术路径，包括期刊论文和学术会议，是转化医学发展最早的路径。目前，国际上关于转化医学的学术期刊已有30余种。随着转化医学的快速发展，转化医学研究中心在多个国家启动并快速发展。转化医学研究中心是专门从事转化医学的研究机构，我国成立了各种转化医学研究中心、平台100多个，并由科技部批准成立了转化医学与创新药物国家重点实验，研究转化医学的理论、技术、方法、模式和实践，目前已初显成效，必将推动我国医药卫生事业的快速发展[37]。