半夏白术天麻汤治疗痰湿壅盛型高血压机制探讨*

河北中医学院

刘宁宁 张铁军△ 郝菲凡 徐 霞 苗华为△ 王艳炜(石家庄 050091)

提要 高血压是临床常见的慢性复杂性疾病，是心脑血管系统疾病患者死亡的主要危险影响因素之一，其病因是多系统、多因素相互作用的综合结果。西药降压效果显著，但在显著降压的同时，药物副作用的出现使高血压患者抵抗。中药治疗高血压不仅可有效平稳降压，还可改善症状、减轻药物不良反应，半夏白术天麻汤是中医治疗痰湿壅盛型高血压的主要方剂之一，因其具有良好的降压效果、毒副作用小而在临床应用广泛，但其降压机制尚不明确。以蛋白质组学为切入点，运用现代科学语言从分子水平阐释中药作用机制，探究高血压痰湿壅盛型发病机制及半夏白术天麻汤降压分子机制，为中医药从分子机理研究提供了理论依据和思路。

原发性高血压是循环系统的常见疾病，其最常见并发症主要是涉及心、脑、肾等重要靶器官损伤，是中风、心衰、心梗、肾衰的主要危险因素。根据《中国心血管病报告2018》[1]，在我国，心血管病患病者2.9亿，其中高血压患者达2.45亿，而且患病率呈现出逐年上升趋势，我国成人高血压患病率为27.9%，患病率随年龄增加而升高，高血压知晓率51.6%、治疗控制率37.5%。研究表明，[2]在心脏病死亡患者中，约1/3～1/2患者源于高血压。如果患者血压得不到有效的控制，其心脑血管疾病风险和突发事件将显著增加，[3]高血压所造成的心、脑、肾等损害，其较高的致残率和致死率，可直接影响患者生存质量，而肥胖是高血压患病率逐年增长的重要危险因素。[4]西药降压作用显著，发展迅速，但高血压病发病机制比较复杂，单纯西药降压在血压控制稳定性、保护靶器官和改善患者生活质量仍不满意，因此探索新的降压治疗方法，在降压治疗中起着举足轻重的作用。中医药降压治疗已显示出一定的意义和价值。传统中医虽无“高血压”病名，但从证候特点上，可归属于“眩晕”范畴。《丹溪心法·头眩》中倡导“无痰则不作眩”“肥白人多痰湿”，提出“治痰为先”，患者嗜食肥甘厚腻，损伤脾胃，中焦脾胃运化不能，精微转输不利，痰浊壅盛，致清阳升达不畅，闭阻清窍，脑窍失荣，发为眩晕，[5]中医学多将此类肥胖辨证为痰湿壅盛证，是临床常见证型，因此研究痰湿壅盛型对于高血压的防治有重要意义。

1 半夏白术天麻汤的组方与证候特点

1.1 组方 半夏白术天麻汤出自于《医学心悟·眩晕》，指出“眩，为眼黑；晕者，头旋也。古称头旋眼花是也……有痰湿壅遏者……半夏白术天麻汤主之”。李东垣《兰室秘藏》“痰唾稠黏, ……眼黑头眩, 恶心烦闷, ……目不能开, 如在风云中。……主以半夏白术天麻汤。”由半夏、天麻、白术、茯苓、橘红、甘草、生姜、大枣组成。其组方虽然简单，但在临床实践中应用广泛，效果显著。方中天麻平肝熄风，与半夏相须，半夏可运化脾虚所生痰湿，起到燥湿化痰作用，两药合用，共奏止头眩之效；白术、茯苓健脾化湿，白术健脾之时又可益气，补益脾胃，脾运化水谷精微，杜绝痰湿生化之源；辅以陈皮理气化痰，脾气顺则痰消；姜、枣调和脾胃，甘草调和诸药，诸药合用共奏化痰息风，健脾和胃的功效，可治风治痰、调肝调脾。研究表明，半夏白术天麻汤在显著降压的同时，还可改善症状，预防并发症，减轻靶器官损伤。[6-7]半夏白术天麻汤虽因其安全有效在临床应用广泛，但其降低血压的机制尚未完全明确，中药药效物质基础是探究中药作用机制的关键，如何运用现代科学技术阐述中药作用机制，并且与其降压疗效联系起来，这成为中医药现代化发展的“瓶颈”。

1.2 证候评价 痰湿壅盛型高血压主要症状是眩晕、头重如蒙，或视物旋转、胸闷恶心、呕吐痰涎、食少多寐、舌苔白腻、脉濡滑。我国中药研究大多数仍停留在临床疗效观察阶段，中医疗效评价侧重于症状的加重、好转及减轻等疗效指标，或者也借助现代药理学，评价治疗前后几个指标变化情况，但是这种研究缺乏多学科之间的关联，这些疗效评价无定性定量标准，药效说服力不足，尚不能使疗效评价更准确、客观，所以，并不能准确阐述药物作用机制。如何达到中医“阴平阳秘”的疗效标准，如何阐明痰湿壅盛型证候与半夏白术天麻汤药效的联系，如何从现代医学的角度阐明半夏白术天麻汤方药组成的合理性、药效的复杂性，如何使中医疗效评价更为准确、客观，这都是阻碍现代化发展的关键所在。中医学的基本特点是整体观念和辨证论治，通过望、闻、问、切四诊和参，根据自身经验辨证论治，传统中医与现代医学在许多方面都存在不同，但无论是传统医学还是现代医学，对象都是人，目的都是治病救人，两者必然存在联系，这就需现代医学参与研究，运用现代医学技术研究中医药的药效学基础，作为后基因组的蛋白质组学越来越多的应用于临床研究，在探究发病机理、特异性蛋白生物标记物及药物作用机理和作用靶点方面意义重大。

2 半夏白术天麻汤的作用机理

2.1 半夏白术天麻汤的药效基础 李东垣[8]主张扶正与祛痰并用治疗眩晕，扶正以补脾气，祛痰以降逆，标本兼顾，以半夏白术天麻汤为主方，强调半夏在眩晕治疗中的重要作用，《脾胃论》云：“眼黑头旋，风虚内作，非天麻不能除。”现代很多医家将此方应用于高血压的治疗。岳美中先生[9]提出此方可用于脾虚痰湿中阻，胃气上逆，症见眩晕较重，如坐舟船，血压波动幅度较大者。他认为此方不仅可用于治疗脾虚痰气上逆之方，还可调节肌体整体功能，尤其是对于血压波动幅度较大者，也可用于发作性头痛食后嗜睡而见血压偏低者，还可用于脾胃虚弱头痛体倦而见血压偏高者，因其可调节气血运行，使气血旺盛，可调节整体机能，所以，岳美中先生认为此方在调节血压方面具有双向性。焦作市名老中医褚玉槐先生[10]所见左关脉沉舒张压升高，多见于30～40岁的中年高血压初期患者，形体偏胖，生活不规律，多为痰湿所致，方用半夏白术天麻汤加减治疗痰湿水饮引起的眩晕，收效较好。安徽省名中医谢道俊教授[11]主张“百病多痰”，运用半夏白术天麻汤健脾化痰，治疗脾虚痰阻，久病成瘀，痰瘀互结，夹痰夹瘀所致眩晕，认为治痰先安脾胃，既可绝生痰之源，又可受纳脾土。以药测证，半夏见于痰浊上逆所致恶心、呕吐，张从正[12]认为眩晕多由胸膈痰涎壅盛所致，主张运用吐法，《儒门事亲》“妇人头风眩运，登车乘船亦眩运……皆胸中宿痰所致……大人参半夏丸……”对现代晕车也有治疗意义。

高血压是由多种系统引起的，包括遗传因素和外界环境因素相互作用导致血压调节紊乱，其病理机制包括神经系统、内分泌系统(肾素-血管紧张素-醛固酮系统)、血管活性物质(一氧化氮(NO)、内皮素、前列环素等)、肾脏、胰岛素抵抗等，[13]以中药血清药理学等方法研究半夏白术天麻汤药效物质基础及愈病机理有重要意义。现代药理研究表明，半夏白术天麻汤可调节血清NO浓度和内皮素-1水平，提高血清NO浓度，降低血清中血管紧张素II和内皮素-1含量，通过调节内分泌系统，改善血管内皮功能而降低血压。[14]半夏白术天麻汤可调节肾素-血管紧张素系统各因子mRNA的表达，从而降低动脉压，逆转左室肥厚[15]；半夏白术天麻汤还可改善自发性高血压大鼠血清炎症因子的表达，改善氧化应激状态，增加肠系膜上动脉舒张功能，从而提高高血压大鼠血管内皮功能，起到降压作用；[16]方中天麻含有多种活性化合物，如天麻素、多种酚类及氨基酸，具有抗氧化、抗肥胖和增强记忆特性，天麻素有扩张外周血管，降低外周血管阻力，增加动脉顺应性作用，使动脉弹性增强，可在一定程度使动脉硬化进展缓慢，可用于治疗老年性高血压，还可通过降低血浆中醛固酮、血管紧张素II，减少水钠潴留而降低动脉压，天麻在降压同时，有血管保护作用，可改善血管内皮，扩张小动脉和微动脉从而达到平稳降压效果。[17-20]半夏所含麻黄碱有兴奋肾上腺素α及β受体作用，可调节血压，常用于维持血压，所含半夏总生物碱γ-氨基丁酸具有临时性降压功效，所含β-谷甾醇有降低胆固醇功效。[21]白术可促进电解质钠的排除，而不影响抗利尿激素水的重吸收，具有持久的利尿作用，还有抗氧化，抗衰老，促进细胞免疫，降血糖、降血压作用。[22]

2.2 蛋白质组学的概念 蛋白质是生物构成的重要成分，其产生和代谢受多种因素调节。蛋白质组指一个细胞或组织基因所表达的全部蛋白质。在生理、病理条件下，肌体蛋白质组会产生特定表达，会出现差异蛋白，即新的蛋白质和减少的蛋白质，蛋白质组学是以蛋白质组为研究对象，从整体的角度分析细胞内动态变化的蛋白质的组成与活动规律，[23]包括蛋白质分布、表达、翻译后修饰、蛋白间相互作用等。主要技术包括蛋白质分离、质谱技术进行蛋白质鉴定和生物信息技术数据处理等。在“后基因时代”，功能基因组学是研究核心，蛋白质组学又是功能基因组学的中坚力量，从整体水平探究蛋白质动态变化。

2.3 中医药蛋白质组学研究 既然半夏白术天麻汤治疗高血压效果显著，优势突出，能从整体调整肌体失衡，就会有某些成分在直接或者间接发挥作用，但是半夏白术天麻汤作为中药复方，干扰因素众多，各味药所含成分复杂，虽然不是每种成分都在发挥作用，但是各味药物成分之间可能存在相互作用，要探究其有效成分是非常复杂的事情，因此，中药复方的药效物质基础的研究任重而道远。高血压机制研究多是从单个机制进行研究，比如交感神经系统等，但是高血压是多种因素、多环节、多系统相互作用的结果，因此，是否可从大量分子方面研究高血压机制，比如以蛋白质组学、代谢组学为切入点，再进一步探索具体的作用机制。蛋白质组学[24]不是单纯研究某个蛋白，而是人体整体水平的蛋白质。中医学的基本特点是整体观念和辨证论治，人与自然、社会是统一整体，疾病的发生与人体的五脏、六腑、自然、社会等密切相关，每个疾病的诊断，都应从肌体本身、人体内环境及外环境统一整体出发。无论是何种疾病，辨证论治都能根据患者病位病性灵活遣方用药。“证”是对疾病所处某一阶段病因、病位、病性、病机的病理概括，反应了疾病的本质，是肌体本身与外环境相互作用的结果，并随疾病的发展而变化。蛋白质组学从整体水平研究肌体及组织器官全部蛋白质表达的这一特征与中医整体观念学说不谋而和，而人体在不同阶段、不同环境下，蛋白质存在状态各异，蛋白质表达的动态变化又与中医理论中的辨证论治有着惊人的相似相通之处，蛋白质组学的整体性、动态性、时空性、复杂性与中医“证”的特点相吻合。[25]因此，运用蛋白质组学技术研究中医应运而生，以蛋白质组学为切入点，以蛋白质表达为指标，比较给药前后细胞或组织蛋白质表达变化规律，从分子水平寻找中药复方作用靶点、传导通路及代谢途径，从而阐明中药分子作用机制。

在后基因时代，运用蛋白质组学技术，将中医药现代化研究与蛋白质组学研究结合，从微观角度探讨中药复方作用机制，为中药现代化发展带来机遇与挑战。以下就心、脑、肾等重要脏器中医药蛋白质学研究略作阐述。马增春等[26]比较正常、冠心病患者和服用复方丹参片患者血浆蛋白质差异表达，探究复方丹参片治疗心绞痛的作用机制，研究结果表明，冠心病组与正常组相比，有6个蛋白质上调和3个蛋白质下调，复方丹参片能改变上调或下调的蛋白质，提取蛋白质进行质谱鉴定发现，与正常组相比，冠心病组蛋白质上升而复方丹参片组降低的有免疫球蛋白、纤维蛋白原、粒酶，而纤维蛋白原参与血小板及单核细胞黏附，促进炎症和血栓形成，粒酶通过介导内皮细胞凋亡而促进冠心病形成，因此，可以得出，复方丹参片可通过减轻炎症和血栓形成、减轻内皮细胞凋亡而治疗冠心病作用。赵艳等[27]研究镇肝熄风汤对脑出血肝阳化风证治疗前后细胞蛋白质组学影响，对对照组、脑出血组、治疗组蛋白质表达差异分析，筛选出22个差异表达蛋白点，其中脑出血组与对照组比较有20个，中药用药后恢复显著，这些蛋白可能为其作用靶点，将差异蛋白质点鉴定，可能与基本代谢、信号转导、电子传递等有关。王丽萍等[28]从蛋白质组学角度探究IgA肾病血瘀证血清标志物，予活血化瘀药物水蛭治疗，发现在服药前后15个差异蛋白质峰，且患者在用药后血清积分明显降低，经验证，发现M/Z为8 713.48的蛋白峰下调明显，M/Z为8 713.48的蛋白最有意义，可能为诊断IgA肾病血瘀证标志物，可能为水蛭作用靶点。

2.4 基于蛋白质组学对半夏白术天麻汤的研究 姜玲宇等[29]以蛋白质组学为切入点，探究半夏白术天麻汤降压机制，采用双向电泳分离样品并进行硝酸银染色，筛选差异蛋白点提交质谱分析及蛋白质鉴定，研究中，可发现蛋白质表达差异，将差异蛋白质表达进一步行质谱仪鉴定，在鉴定的19种蛋白中，模型组与正常组相比有差异而半夏白术天麻汤可使差异恢复的蛋白点为11个，其中5个表达上调，6个表达下调，提示这些差异蛋白可能是半夏白术天麻汤降压作用靶点，而这些蛋白又与细胞形态、氧化应激及能量代谢等有关，因此，半夏白术天麻汤降压治疗的分子机制可能在于控制增生微管蛋白，维持细胞骨架和形态；改善内质网应激，抑制神经元细胞凋亡；增强ATP产生，增加神经元能量供给；维持神经元基本结构，保证信号下达功能正常。罗珊珊等[30]采用双向凝胶电泳技术及质谱仪进行质谱分析，研究半夏白术天麻汤对自发性高血压大鼠(SHR)肾脏蛋白表达差异，结果显示，与WKY相比，SHR有10 个蛋白点下调及 1 个蛋白点上调，SHR铜锌超氧化物歧化酶和过氧化物酶2表达蛋白酶较低，而半夏白术天麻汤组可以使上述表达蛋白酶上调，而这2种酶主要涉及氧化应激，因此，我们可以思考，SHR通过铜锌超氧化物歧化酶和过氧化物酶2调节肾脏氧化应激能力，半夏白术天麻汤可有效上调上述氧化应激蛋白表达，肾脏抗氧化应激能力高，从而调节血压，这可能为半夏白术天麻汤降压机制。禇瑜光等[31]对高血压痰湿壅盛型患者降压机制研究，寻找与痰湿壅盛证相关的蛋白质表达，研究表明，实验组与对照组检出显著差异的蛋白质峰102个，这些蛋白质峰可以将痰湿壅盛型区分开，差异表达的蛋白质很可能是其致病基础。蛋白质组学从分子方面解决了中药复方药效物质基础问题，促进中医中药现代化发展进程。

3 蛋白质组学研究中医药的意义与局限性

半夏白术天麻汤作为经典方剂，无论是临床实践还是试验研究都取得长足进展，但是其作为中药复方的药效基础始终是难题，中药复方多成分、多作用靶点的药物作用特点往往给其作用机制研究发展带来困难。通过蛋白质组学技术的介入，将蛋白质组学研究思路与方法应用于中医药现代化研究，为中医药从分子机理现代化研究提供了技术平台，为从微观角度寻找中药药效作用靶点提供了技术支撑，为中医中药药效的客观化研究提供了有利的策略，为高血压新药研究发展提供了可靠思路，使传统中医药研究与现代科学研究接轨，对中医药现代化发展提供了良好的机遇和条件。

虽然蛋白质组学在中药药理研究方面取得一定进展，然而，可以看出，蛋白质组学的研究仍处于早期发展阶段，技术尚未完全成熟，一方面，需要提高蛋白质组学的研究深度，需深入探究蛋白质组学各蛋白靶点之间的深入联系。另一方面，蛋白质组学只是蛋白质层次变化，可结合基因组学、代谢组学等，从基因到蛋白再到代谢产物等多学科合作开展，从多层次、多方面研究中医药作用机制，真正从整体水平、从现代化角度探究中医药奥秘。随着蛋白质组学技术日趋成熟，蛋白质组学在促进中医药现代化研究的同时，中医药研究也为蛋白质组学提供方向与动力，已成为蛋白质组学的重要研究领域之一，两者协同发展，实现中医药现代化发展质的飞跃。