eIF4E和cyclin D1在肿瘤中的调控机制及临床治疗进展

孟沙，秦恩杰，熊敏涵，袁炜，姚运红，胡新荣

·综述·

eIF4E和cyclin D1在肿瘤中的调控机制及临床治疗进展

孟沙，秦恩杰，熊敏涵，袁炜，姚运红，胡新荣

523000 东莞，广东医科大学肿瘤研究所

真核翻译起始因子 4E（eIF4E）是在大约 30%的人类癌症中表达升高的有效致癌基因，包括结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌以及白血病和淋巴瘤[1-2]。细胞周期蛋白 D1（cyclin D1）同样在乳腺癌、胰腺癌、头颈癌、结直肠癌和肺癌等中存在异常表达，且在胰腺癌、皮肤黑色素瘤、子宫内膜癌等肿瘤中，cyclin D1 影响局部浸润、转移和患者预后[3]。两者在肿瘤的发生发展中都发挥着重要的作用，因此探讨两者之间的调控机制，并针对其调控通路开发靶向治疗药物显得意义重大。

1 eIF4E

1.1 eIF4E的调控机制

eIF4E 作为翻译起始因子，调控细胞内靶基因的转录翻译过程，在发挥生理功能过程中形成翻译起始复合物 eIF4F。eIF4F 由 3 种蛋白质组成：5' 帽结合蛋白 eIF4E、脚手架蛋白质 eIF4G 和 RNA 解旋酶 eIF4A[4]。众所周知，真核生物 mRNA（细胞质中）结构包括 5' 端帽子结构（5'm7G 帽）、5' 端非翻译区（5'UTR）、翻译区（编码区）、3' 端非翻译区（3'UTR）和 3' 端多聚腺苷酸尾巴。eIF4E 能结合 mRNA 的 5'm7G 帽，eIF4A 发挥 RNA 解旋酶的功能解开 5'UTR 的二级结构，而 eIF4G 则充当支架蛋白，起稳定 eIF4F 复合物结构及增强 eIF4A 解旋酶的作用[5]。

在胞质中，eIF4E 通过结合 mRNA 的 5'm7G 帽而在 mRNA 转录和靶基因的翻译中发挥作用[6]。在大多数细胞类型中，除了细胞质外，eIF4E 还存在于细胞核和整个核质中。在核内，eIF4E 选择性转运特定 mRNA，如 VEGF、cyclin D1和 ODC（鸟氨酸脱羧酶）到细胞质而不影响管家基因 mRNA，如 GAPDH 和 actin的转运或改变其转录水平[7]。

1.1.1 调控 eIF4E 自身活性 eIF4E 主要的磷酸化位点是 Ser53，但 Ser209 位点的磷酸化也可提高 eIF4E的活性，eIF4E 磷酸化后与 mRNA 的亲和力明显增加。研究表明 eIF4E 磷酸化会诱导淋巴瘤细胞的增殖[8]。

1.1.2 调控 eIF4F 复合物的组装 真核翻译起始因子 4E 结合蛋白 4E-BPs 包括 4E-BP1、4E-BP2 和4E-BP3，其中 4E-BP1 是 4E-BPs 中最丰富的成员家庭，是 eIF4F 组装的关键介质，能与 eIF4G 竞争结合 eIF4E，从而阻止 eIF4F 复合物的形成[9]。

小泛素样修饰物蛋白-2（SUMO-2）通过增强 eIF4E 和 eIF4G 之间的相互作用来促进活性 eIF4F 复合物的形成。研究揭示 SUMO-2 的过表达可以部分抵消 4EGI-1（一种 eIF4E/eIF4G 相互作用的小分子抑制剂）对 eIF4F 复合物形成、帽依赖性蛋白翻译及细胞增殖和凋亡的破坏作用[10]。

1.1.3 调控 eIF4E 与帽结合的能力 早幼粒细胞白血病蛋白（PML）是第一个被鉴定的能调节 eIF4E 依赖性 mRNA 输出的因子。PML 的 RING 结构域直接结合 eIF4E，研究表明其能有效抑制 eIF4E 输出靶 mRNA、转化细胞或在血清饥饿诱导细胞凋亡实验中拯救细胞的能力[11]。

1.1.4 调控 eIF4E 对靶基因的核输出 富含脯氨酸的同源域蛋白（PRH）结合 eIF4E 破坏 eIF4E 核体并抑制 eIF-4E靶标，如 cyclin D1 mRNA 的 mRNA 转运。在 U937 人白血病细胞中，这种调控可导致细胞增殖受到抑制[12]。

1.1.5 调控 eIF4E 的核回收 eIF4E 主要位于细胞质中，但是在核质穿梭蛋白 4E-T 的作用下，eIF4E 的大部分可以通过输入蛋白 α/β 途径移动至核内，实现其在细胞内的重新分布利用[13]。

1.1.6 其他 研究表明，eIF4E3 在翻译（细胞质）和输出（核）功能中抑制 eIF4E 的靶 mRNA 库的表达，而 eIF4E3 不与 eIF4E 结合，表明其作用不在 eIF4E 本身，并提出 eIF4E3 通过竞争与 eIF4E 相同的转录物库来充当肿瘤抑制因子，从而降低 eIF4E 促进增殖和存活相关因子表达的能力[11]。

1.2 调控 eIF4E 的信号通路

eIF4E 的活性在多种水平上受到调节，有两种主要信号通路：大鼠肉瘤（Ras）/ 促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）/ MAPK 相互作用激酶（Mnk）和磷酸肌醇 3-激酶（PI3K）/ Akt（也称为蛋白激酶B，PKB）/ 哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）。丝裂原活化蛋白激酶相互作用激酶 1 和 2（Mnk1/2）通过 ser209 位点使 eIF4E 磷酸化，致使促癌蛋白表达[14]。而 mTOR 直接磷酸化作为 eIF4E 抑制剂的 4E-BP（eIF4E 结合蛋白），使 eIF4E 得以释放，与 eIF4G 及 eIF4A 一起形成翻译起始复合物 eIF4F 促进翻译[15-16]。

2 cyclin D1

正常情况下，生长因子通过调控细胞周期蛋白的活化来控制细胞周期 G1 期的进展。在多种细胞中，cyclin D1 被认为是 G1 期第一个被生长因子上调的细胞周期蛋白，其与细胞周期蛋白依赖性激酶 4（CDK4）或 CDK6 形成活性复合物，后者使成视网膜细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化并将 G1 期驱动至 S 期[3, 17]。通常 Rb 在 G1 期处于低磷酸化状态（即功能状态），通过与发动 S 期的重要分子如转录因子 E2F 等结合，抑制进入 S 期所需蛋白的相关基因的转录，使细胞停滞于 S 期[18]。当 cyclin D1 过表达时，会使细胞失去对生长因子的依赖，产生大量的激酶复合体，诱导 Rb 磷酸化，最终释放转录因子 E2F，而导致细胞增殖加速，在此过程中则易引发细胞癌变，因此 cyclin D1 目前被认为与多种肿瘤的发生发展有关[19]。

3 eIF4E 与 cyclin D1 的调控关系

研究认为，在细胞核中 eIF4E 关联并促进 cyclin D1 的核输出，但不改变GAPDH 的 mRNA。这种区分相互作用的基础是 cyclin D1 mRNA 的 3'非翻译区中大约 100-nt 的序列，称之为 eIF4E 敏感元件（4E-SE）[20]。eIF4E 与 4E-SE 的识别依赖于 LRPPPC 这一结构。Volpon 等[21]通过下拉试验表明，eIF4E 可与 LRPPPC 的 N 端典型的 eIF4E 结合模体相结合，而 LRPPPC 通过其 C 端 PPR 重复序列与 4ESE-RNA 结合。另外，研究证实 LRPPPC 还可直接结合 CRM1 这一核输出受体，当用轻肌蛋白 B 抑制 CRM1 时，会阻滞 eIF4E 介导的 mRNA 的核输出功能。因此可以认为存在 eIF4E-LRPPPC-4ESE-RNA-CRM1 这样一个输出作为核内 mRNA 输出的基础。未结合 RNA 的 LRPPPC 以及无帽的 eIF4E 均可通过 Importin8 实现核回收利用。在未经治疗的白血病的病例中，Importin8 的表达升高，导致 eIF4E 在核内累积。研究表明，Importin8 通过促进 eIF4E 的核回收从而促进 eIF4E 依赖的 mRNA 的输出功能，导致其致癌能力的提升[1]。

胞浆中 eIF4E 通过与 eIF4A、eIF4G 形成 eIF4F 复合物而发挥其促翻译的作用，eIF4E 与 mRNA 的 5' 端帽子结合启动翻译。上调 eIF4E 活性可导致 cyclin D1 基因的 mRNA 翻译水平上调，从而促进肿瘤细胞增殖，并可导致survivin、Bcl-2 等基因的 mRNA 翻译水平上调，抑制细胞凋亡并诱发放化疗抵抗和多药耐药；还可导致 VEGF、FGF-2 等基因的翻译水平上调，加速肿瘤血管生成[22]。因此，我们可以将 eIF4E 对 cyclin D1 的调控作用概括为两个方面：①在细胞核内 eIF4E 通过与 cyclin D1 mRNA3'-UTR中的 eIF4E 敏感原件 4E-SE 直接结合而促进其 mRNA 的核输出；②在胞质中 eIF4E 通过识别 cyclin D1 mRNA 中的帽子结构来促进其 mRNA 的翻译。

4 针对两者调控机制的靶向治疗

由以上研究可知，eIF4E 对 cyclin D1 的调节，在核内是通过eIF4E-LRPPPC-4ESE-RNA-CRM1 轴来实现的，而在核外，则需要借助 eIF4F 及帽子结构来实现，那么中断或者阻滞这一轴中的任何一个环节都可成为肿瘤治疗的研究靶点。就目前已有的研究可大致分为两类途径，即阻断核内 mRNA 的输出以及阻滞胞浆 mRNA 的翻译。

4.1 通过阻断 eIF4E 对 cyclin D1 mRNA 的核输出过程来靶向治疗

4.1.1 染色体维持蛋白1 的竞争性拮抗剂 染色体维持蛋白1（CRM1）具有调节肿瘤抑制剂的功能，研究表明其在癌细胞中高表达，因此被认为是抗癌药物治疗的靶标[23]。CRM1 已被确定为胃癌、卵巢癌等预后不良的标志。作为核输出抑制的关键分子，目前已经开发了特异性CRM1 抑制剂 leptomycin B、selinexor 及 CRM1 抑制剂 CBS9106（SL-801）等，并已进入临床试验阶段[24]。

4.1.2 LRPPRC 的敲除 富含亮氨酸的LRPPRC 蛋白是一种线粒体相关蛋白，属于PPR 家族，其具有较高的 RNA 结合能力[25]。研究表明 LRPPRC 的表达升高与多种肿瘤的发生及预后不良有关，在前列腺癌中，其高表达预示着肿瘤更严重的进展及更短的生存期[26-27]。Zhou 等[28]在 LRPPRC 敲低实验中，能显著抑制前列腺癌细胞侵袭能力并促进凋亡。

4.2 通过阻断 eIF4E 对 cyclin D1 mRNA 的翻译过程来靶向治疗

4.2.1 帽结构类似物 利巴韦林是一种鸟苷类似物，其模拟 mRNA m7G 帽结合位点与 eIF4E 竞争性结合并降低 eIF4F 复合物中磷酸化 eIF4E 的翻译潜力，因此它已被用作抗癌基因药物[16]。研究表明，eIF4E 是利巴韦林的靶标，利巴韦林可以抑制视网膜母细胞瘤细胞中的 eIF4E 功能，从而抑制癌细胞生长、增殖、侵袭等。它可降低 cyclin D1、c-Myc 和 VEGF 的蛋白质水平而不影响其 mRNA 表达[29]。有实验证明在顺铂耐药的鼻咽癌细胞中，利巴韦林可能通过与 Ser209 位点相互作用靶向抑制 eIF4E 的活性，从而抑制鼻咽癌细胞的生长[30]。

4.2.2 4EGI-1 4EGI-1是一类阻止 eIF4E-eIF4G 相互作用的化合物，它能破坏 eIF4F 复合物的形成，以此来损害 eIF4E 敏感性 mRNA 的翻译，除了预防 eIF4G-eIF4E 相互作用外，4EGI-1 还能稳定 4E-BP 与 eIF4E 的结合[15]。

4.2.3 其他 RNA-蛋白质相互作用的 RNA 免疫沉淀分析显示，PRMT5 是 eIF4E 与缺氧诱导因子 1α（HIF-1α）、c-Myc 和 cyclin D1 mRNA 的 5'-UTR 之间的相互作用所必需的。PRMT5 敲低后可诱导细胞在 G1 期的周期停滞而抑制细胞增殖。PRMT5 通过调节对于增殖和存活至关重要的蛋白质的 5'-帽依赖性翻译来把控细胞结局[31]。

4.3 直接抑制 eIF4E 的功能或表达

4.3.1 eIF4E 的小干扰 RNA 李亚妮等[32]用 siRNA 干扰胃癌 MKN28 细胞的 eIF4E 后，通过 Transwell 迁移和侵袭试验表明其表达下调，可抑制胃癌细胞的迁移和侵袭。谌嫦等[33]通过实验证实 eIF4E-siRNA 能够下调舌鳞癌细胞中 eIF4E 的表达，并且抑制舌鳞癌细胞黏附、运动、侵袭及迁移能力。

4.3.2 隐丹参酮 Ge 等[34]证实隐丹参酮通过抑制真核起始因子 4E 的活性能诱导多药耐药性人慢性粒细胞白血病细胞的细胞周期停滞和凋亡。

4.3.3 eIF4E 特异性反义寡核苷酸（ASOs） 在临床前研究中发现，eIF4E ASOs 降低了 eIF4E mRNA 的表达并抑制了结直肠癌细胞的增殖，与伊立替康联合使用观察到其抗增殖效应的增加[35]。Thumma 等[36]用 eIF4E ASOs 处理 NSCLC 细胞导致帽依赖性复合物形成减少，细胞增殖减少以及对吉西他滨的敏感性增加。在分子水平上，用 ASOs 抑制 eIF4E 导致致癌蛋白 VEGF、c-Myc 和骨桥蛋白的表达降低，单独使用 eIF4E 治疗疗法或与化疗联合使用是一种有前途的方法。

4.3.4 直接靶向 eIF4E 的 microRNA 近年来，关于 microRNA 的研究愈发热烈，很多研究表明了在多种肿瘤中都有其表达下调。有研究通过荧光素酶报告基因检测发现，microRNA-15a 可直接靶向 eIF4E 的 3'-UTR 中的结合位点，证明 miR-15a 的过表达通过直接靶向 eIF4E 再抑制细胞生长和侵袭，引起细胞周期停滞和诱导 RCC 进展的细胞凋亡中发挥关键作用[37]。Zhao 等[38]的研究结果证实 miR-455-3p 通过在前列腺癌发生中直接靶向 eIF4E 而起到肿瘤抑制剂的作用。Yang 等[39]研究表明，miR-503 可通过靶向 eIF4E 抑制肝细胞癌细胞（HCC）增殖并增加 HCC 对治疗的敏感性。

4.3.5 4E-BP 磷酸化抑制剂 有研究将磷酸化缺陷的截短的 4E-BP2 真核表达载体导入恶性胶质瘤细胞中，发现磷酸化缺陷的截短的 4E-BP2 的过表达有效抑制了 eIF4E 并阻止 eIF4F 复合物的形成，并抑制下游 cyclin D1、Bcl-2、EGFP 等的表达，说明抑制 4E-BP 的磷酸化能抑制细胞增殖和血管形成，并诱导细胞凋亡[40]。

4.4 通过阻断信号通路抑制靶向治疗

4.4.1 mTOR mTOR抑制剂是抗癌药物中较为成熟的一类，其投入临床试验已有数年。最新的研究进展中，mTOR 抑制剂仍然被认为是肾细胞癌管理的重要推动力，其中依维莫司和乐伐替尼联合使用卡博替尼及纳武单抗被认为是转移性肾癌后续治疗的第一类选择[41]。在卵巢癌临床研究中，发现抑制单一 mTOR 通路的治疗效果依然有限，研究将雷帕霉素与 FGFR 抑制剂 BGJ398 联合使用后能提高抗癌效果，因此认为联合抑制成纤维细胞生长因子受体 FGFR 和 mTOR 通路可能是治疗卵巢癌（OC）的一种有前途的治疗策略[42]。

4.4.2 Mnk1/2 抑制剂（降解剂） 真核翻译起始因子 4E（eIF4E）是帽依赖性翻译的主要限速部分，与肿瘤发生发展密切相关。eIF4E 的 Ser209 可被Mnk1/2 磷酸化，因此，Mnk1/2 抑制剂可降低 p-eIF4E 水平并调节肿瘤相关信号通路。有研究合成一种Mnk1/2 抑制剂吡啶酮-缩醛胺衍生物 42i，并认为其针对 TMD-8 细胞系具有显著效果，是治疗结肠癌的一种有前途的Mnk1/2抑制剂[43]。eIF4E Mnk1/2在三阴性乳腺癌（TNBC）的发生、进展和转移中起关键作用。研究表明，用有效的 Mnk1/2 降解剂 VNLG-152R 靶向 Mnk-eIF4E/mTORC1 信号传导是一种新的治疗策略，可用于治疗原发性/转移性 TNBC 患者[44]。

5 展望

eIF4E、cyclin D1 两者在多种肿瘤的发生发展中都占有重要地位，两者的表达升高，会造成肿瘤的恶性增殖、侵袭和转移，并影响肿瘤病人的临床预后。在已有的研究中，大量数据显示，两者在肿瘤的发生发展上存在协同表达。基于 eIF4E 在 mRNA 水平和翻译水平对 cyclin D1 蛋白的调控，在肿瘤的治疗上，即可针对其调控通路开发抗癌药物。目前研究开发药物中，雷帕霉素是相对比较成熟的一种，并且临床试验也取得了成功，但在 mRNA 水平的药物开发比较欠缺，比如在核内 eIF4E-LRPPPC-4ESE-RNA-CRM1 这一输出轴上，还可发现更多的治疗靶点。目前在 CRM1 的竞争性拮抗剂、LRPPPC 的敲除上已经有相关研究在进行，但均处于实验室或临床试验阶段。4ESE 这个特殊识别序列目前研究较少，若已知其碱基序列，通过合成相应的 siRNA，可能会诱导 eIF4E 核输出功能的降低，从而抑制肿瘤的生长，将会是一个新的切入点。目前，研究相对热门的 microRNA 也被发现其用于肿瘤治疗方面的潜力，也将为肿瘤药物开发提供更多可能的靶点。

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国家自然科学基金（81572566）

胡新荣，Email：404752528@qq.com

2019-08-27

10.3969/j.issn.1673-713X.2020.02.021