右美托咪定对机械通气患者脏器功能的保护作用

王琨，李海红，郑长伟，陈玲，崔轮盟 综述 谢凤杰 审校

牡丹江医学院附属红旗医院重症医学科，黑龙江 牡丹江 157000

机械通气是重症加强护理病房(intensive care unit，ICU)中为危重患者提供的最为有效的呼吸支持手段，但易使患者躁动，产生应激反应，引发呼吸及循环功能障碍，增加机体耗氧量，加重脏器负担[1]。因此，镇静常作为ICU机械通气患者的基础性治疗，但如长时间镇静不足或镇静过度均可能会延长机械通气时间，出现ICU相关性脏器功能障碍，增加治疗风险，不利于改善预后[2]。选用安全、有效的镇静类药物对ICU机械通气患者尤为重要，常用的镇静类药物主要包括咪达唑仑、丙泊酚以及右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)等。其中，DEX在2013年美国镇痛、镇静和谵妄治疗指南[3]以及2018版中国成人ICU镇痛和镇静治疗指南[4]中，被推荐为ICU 机械通气患者镇痛、镇静的一线用药。DEX可减少脑血流量，降低脑代谢及耗氧量，具有神经保护作用，在预防和治疗谵妄方面具有一定优势[5-6]；也可通过减少儿茶酚胺的释放对心肌发挥保护作用[7]；使患者处于快速眼动期下的自然睡眠状态[8]，对呼吸系统抑制作用小，可保留患者的自主呼吸、呛咳等能力；减轻机械通气时患者的应激反应，增强患者对气管导管的耐受力，缩短脱机拔管的时间[9]，减少ICU住院时间，减少并发症的发生；还可抑制促炎细胞因子的释放，减轻炎症反应，对慢性阻塞性肺疾病急性加重以及脓毒症的治疗有益，对心、肾、脑、肺等脏器具有保护作用。综上所述，DEX用于ICU机械通气患者在满足镇静、镇痛的基础上，还可抑制炎症反应，治疗相关疾病，保护脏器功能。本文现就DEX对ICU机械通气患者各脏器功能的保护作用、对各种疾病治疗的协同作用及其机制加以论述。

1 右美托咪定对疾病治疗的协同作用及机制

1.1 谵妄 谵妄也称为急性脑综合征，是以神经递质学说、神经炎性以及应激等多种机制导致的以意识障碍为主的一组临床综合征。主要表现为意识障碍、行为无章、没有目的、注意力无法集中，又称为落日综合征。ICU机械通气患者约有50%发生精神障碍，其中以谵妄最为常见。谵妄患者无法配合各项治疗，可使病情加重，延长住院时间，增加并发症发生率[10]。因此，ICU机械通气患者谵妄的控制性治疗十分重要。DEX 作为新型、高效、高选择性的α2肾上腺素受体激动剂可降低谵妄的发生率，其机制主要包括：(1)有效的抑制中枢神经突触前和突触后去甲肾上腺素的释放，降低突触后膜的兴奋性，发挥镇静作用，减少谵妄的发生[11]；(2)使患者保持正常的睡眠-觉醒昼夜节律，避免因破坏或剥夺睡眠导致的谵妄；(3)激动α2C受体，发挥镇痛作用，减少阿片类以及其他类镇痛药的使用，明显减少因其他镇痛药所引起的谵妄。相关文献证实，DEX 可降低9%的谵妄发生率，对谵妄具有一定的预防作用[12]。

1.2 慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD) 慢性阻塞性肺疾病急性加重常因低氧血症或高碳酸血症导致呼吸衰竭，患者需行机械通气降低肺顺应性，改善通气状态及氧合。机械通气治疗过程中，受原有疾病、疼痛、应激等因素的影响，患者交感神经兴奋，易引起人机对抗，部分患者甚至自行拔管，直接危及生命安全[13]。因此，需要给予AECOPD患者有效的镇静、镇痛。近年来DEX已被广泛应用于ICU机械通气患者的镇静、镇痛治疗。DEX 对AECOPD 患者有益：(1)有助于改善通气，降低呼吸死腔，提高氧合能力[14]；(2)对肌力影响小，促使患者早期开始肢体功能锻炼和神经肌肉恢复；(3)抑制胱天蛋白酶3在海马中的表达，降低重症加强护理病房获得性衰弱(intensive care unite acquire weakness，ICU-AW)的发生率[15-16]；(4)对呼吸抑制作用小，常使患者处于易唤醒的睡眠状态，当需要进行体位引流、振动排痰时可唤醒患者主动参与，利于咳嗽排痰，使萎陷的肺泡打开，对肺功能的锻炼有益，可减少肺部感染发生率，缩短撤除呼吸机的时间，减少呼吸系统并发症，缩短ICU 住院时间、减轻患者医疗负担[17]。

1.3 脓毒症 脓毒症是指由感染所引起的全身炎症反应综合征，以炎症介质的激活和炎症细胞释放大量白细胞介素(IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF-α)等炎性因子为主要特征[18]，促炎细胞因子在脓毒症的发生发展过程中发挥着关键作用。脓毒症的病情凶险、病死率高，常常需要进行机械通气和置入各种导管如有创动脉、中心静脉等必要操作，为了避免患者在进行相关操作时出现因疼痛刺激、应激反应对各脏器产生的影响，常给予镇静、镇痛药物作为基础治疗。相关研究表明，DEX 可抑制脓毒症患者IL-1、IL-6 和TNF-α等促炎细胞因子的释放，减轻脓毒症对机体的损伤[19]，机制主要包括以下四种：(1)激活NF-κB信号通路，增强自噬水平，减少细胞凋亡，对脓毒症的治疗有益[20]；(2)升高CD4+水平，增加CD4+/CD8+比值，抑制IL-1、IL-6 和TNF-α的释放，调节机体炎症反应和抗炎反应的相对水平[21]；(3)激活α2肾上腺素能受体，改变受体表型，调控免疫炎症反应，抑制促炎细胞因子的产生；(4)增强TH2 细胞功能，抑制TH1 细胞功能，降低促炎因子水平，升高抗炎因子水平，纠正炎症反应时促炎、抗炎反应失衡[22]。据KIMURA 等[23]报道，DEX 也可促进乙酰胆碱释放，通过胆碱能抗炎通路抑制炎症因子的释放，改善脓毒症患者的预后。

2 DEX对各脏器的保护作用及机制

2.1 DEX对心脏的保护作用及机制 (1)抑制交感神经活性，减轻患者应激反应；抑制儿茶酚胺的释放，维持血流动力学稳定，减少心肌局部缺血的发生，进一步降低心肌梗死发生率；(2)诱导一氧化氮产生，激活内皮型一氧化氮合酶，缩小心肌梗死的范围，改善左心室功能；(3)抑制cTnI和CK-MB的升高，抑制促炎细胞因子TNF-α、IL-6 和IL-8 的释放，促进抗炎细胞因子IL-10的释放，通过抑制炎症反应，对心肌发挥保护作用[24]。

2.2 DEX对肾脏的保护作用及机制 (1)通过抑制超氧化物歧化酶活性降低ICU 患者急性肾损伤的发生率；(2)通过抑制交感神经的兴奋性，降低血浆中精氨酸升压素的水平，促进尿钠肽的释放，产生利尿作用，对肾脏产生保护作用[25]；(3)在保证肾动脉灌注压的同时，可降低血清胱抑素C(Cys-C)、TNF-α和尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)浓度，通过抗炎、降低交感神经兴奋性以及抑制肾小血管收缩作用，改善肾脏血流，保护肾脏[26]；(4)激活α2受体，抑制肾组织中HMGB1的产生，降低肾小管细胞中TLR4的表达水平，以减少细胞死亡，改善缺血后肾小管病变[27]。

2.3 DEX 对脑的保护作用及机制 近年来多项研究表明，DEX可通过多种途径对脑组织发挥保护作用，主要包括以下三方面：(1)显著降低外周血中儿茶酚胺浓度和兴奋性神经递质水平，促进星形胶质细胞的脑源性神经营养因子的表达，对神经损伤起到保护作用[28]；(2)降低血清中神经特异性烯醇化酶水平，减轻神经元和神经胶质细胞损害，使脑组织得到保护[29]；(3)激活α2肾上腺素受体腺苷环化酶通路，促进生长因子的表达，抑制一氧化氮(NO)的产生，对脑神经发挥保护作用[30]。

2.4 DEX 对肺脏的保护作用及机制 ICU 机械通气患者肺脏功能的保护尤为重要，DEX 可减轻肺损伤，机制如下：(1)通过调节上调凋亡蛋白以及下调抗凋亡蛋白，减少氧化应激所诱导的细胞凋亡，减轻肺泡上皮细胞损伤程度，对肺脏起到保护作用[31]；(2)DEX 相关的肺血管收缩可改善通气血流比值[32]；(3)通过减少慢性阻塞性肺疾病患者无效腔通气和降低动态顺应性来改善氧合，使氧合指数明显升高，减少肺部并发症[33]；(4)通过抑制促肾上腺皮质激素和皮质醇的分泌而减弱机体的应激反应，也是通过抑制Toll样受体(TLR4)/髓样分化因子（MyD88）/核因子κB(NF-κB)信号通路来抑制肺的炎症反应[34]。

2.5 DEX 对肝脏的保护作用及机制 TNF-α和IL-6 等炎症因子可引起机体强烈的炎症反应，导致细胞损伤、器官功能衰竭。近几年随着对DEX 的深入研究，多项基础性研究发现大剂量的DEX 对大鼠的肝脏具有保护作用：(1)ZHANG 等[35]及WU 等[36]将DEX 用于脓毒症肝损伤的大鼠时，发现DEX 可抑制TLR4/NF-κB 信号传导通路，减少促炎因子的释放，增强大鼠肝脏的抗炎能力，对肝脏起到保护作用；(2)MARHOFER 等[37]在探讨DEX 对缺血再灌注肝损伤的影响时发现DEX 能降低血清中谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、TNF-α、IL-6、IL-1 以及肝脏丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量，升高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，主要是通过活化α2肾上腺素受体，减少氧自由基和炎症因子的释放对肝脏发挥保护作用；(3)SHA等[38]发现DEX通过调节丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶(MKP-1)、抑制NF-κB通路和细胞凋亡来改善大鼠急性应激性肝损伤；(4) ZI等[39]证实DEX 通过下调TLR4/MyD88/NF-κB 信号通路对脓毒症性肝损伤发挥保护作用。由此表明：DEX对动物肝脏发挥保护作用与其能够抑制炎症反应，降低氧化应激水平有关。崔明珠等[40]证实了正常剂量范围内的DEX 可通过抑制促炎细胞因子IL-1、IL-6 和TNF-α的产生和释放，抑制机体炎症反应，对肝脏起到保护作用；FAYED等[41]研究发现DEX应用于肝切除术时，能有效抑制氧自由基的形成，减少促炎性细胞因子的产生，从而改善肝脏功能。关于DEX对肝脏的保护作用缺乏临床证据的支持，有待进一步研究。

3 结语

综上所述，DEX 除了具有较好的镇静、镇痛作用外，还对多种疾病的治疗具有协同作用，对脏器具有一定的保护作用。尽管DEX几乎完全由肝脏代谢，但肝损伤患者在应用正常剂量范围内的DEX时，未见肝脏功能进一步恶化。基于DEX对心、肾等脏器发挥的抗炎保护作用以及大剂量时对动物肝脏具有的保护作用的基础上应进一步研究，在满足镇静、镇痛的前提下选取正常剂量范围内不同浓度的DEX 应用于肝损伤患者，适时监测患者肝功能指标，观察是否对肝脏具有保护作用。期待在今后不断的研究与探讨中发现DEX 对肝脏的保护作用及其机制，更好、更安全的将DEX应用于ICU机械通气肝损伤患者，进一步改善患者肝脏功能，降低死亡率。