罗格列酮联合枸橼酸氯米芬治疗多囊卵巢综合征合并不孕症的有效性及安全性分析

陈鸿志

（河南信阳职业技术学院附属医院妇产科，河南 信阳 464000）

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的内分泌代谢紊乱性疾病，发病率约为育龄妇女的5%～10%，不孕症的发生率为50%～74%[1]。目前，PCOS的病因学假说主要集中在促黄体生成素（LH）、卵巢和胰岛素三方面，且胰岛素抵抗和高胰岛素血症是PCOS患者糖代谢异常和生殖功能障碍的病理基础，当患者存在胰岛素抵抗时不仅影响卵泡成熟障碍，最终导致无排卵性不孕，还可刺激卵巢分泌雄激素，导致雄激素分泌过多，因此促进排卵和改善胰岛素抵抗是治疗的关键。枸椽酸氯米芬是治疗PCOS合并不孕症的首选促排卵药物，但相关研究报道约25%的患者对枸椽酸氯米芬治疗无反应[2-3]。近年来，利用胰岛素增敏剂提高患者胰岛素敏感性，减少胰岛素抵抗，改善卵巢排卵功能已成为治疗POCS合并不孕症的重点[4-5]。本研究主要探讨罗格列酮联合枸橼酸氯米芬治疗POCS合并不孕症的疗效及对患者内分泌代谢的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年3月—2018年2月我院收治的PCOS合并不孕症患者95例，按治疗方法不同分为三组，A组34例，平均年龄（26.8±1.8）岁；B组30例，平均年龄（27.3±2.1）岁；C组31例，平均年龄（26.7±3.1）岁，三组患者治疗前体质量指数（BMI）、胰岛素抵抗指标（空腹血糖、空腹胰岛素、Homa IR值）、卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）、泌乳素水平、血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合多囊卵巢综合征诊断标准[6]，且超声检查发现单侧或双侧存在卵巢增大、髓质回声增强呈多囊样改变，无子宫畸形；②月经紊乱；③LH/FSH＞2或雄激素水平升高；④不孕年限大于等于1年；⑤经造影双侧子宫通常，无盆腔疾病；⑥男性婚前体检精液检查正常；⑦空腹胰岛素＞15 mU/L或2小时糖耐量试验＞20 mU/L；⑧Homa IR值＞0.468。排除标准：①垂体瘤者；②迟发型先天性肾上腺皮质增生者；③甲状腺功能低下者；④卵巢肿瘤者；⑤柯兴综合征者。

1.3 方法

①A组：单用枸橼酸氯米芬治疗，在月经或撤退性出血的第五天开始口服枸橼酸氯米芬，50 mg/天，五天为一周期，若患者无排卵者第三个周期口服剂量增加至100 mg/天，观察时间为1～3个月经周期。②B组单用罗格列酮治疗：从月经第一天开始使用罗格列酮，4 mg/天，连续使用三个月。③C组：采用罗格列酮联合枸橼酸氯米芬治疗；全程使用罗格列酮4 mg/天，月经或撤退性出血的第五天开始口服枸橼酸氯米芬，50 mg/天。

1.4 观察指标

一般指标：根据三组患者的体质量及身高计算体质量指数（BMI），

BMI=体质量（kg）/身高（m）2；

血清检查：①胰岛素抵抗：空腹血糖（mmol/L）、空腹胰岛素（FINS、mU/L）、Homa IR值；②性激素：卵泡刺激素（FSH，U/L）、促黄体生成素（LH，U/L）、泌乳素水平（nmol/L）；③血脂：血清总胆固醇（TC，mmol/L）、甘油三酯（TG，mmol/L）。监测方法：治疗期间观察患者的月经，治疗3月后复查上述相关指标及妊娠情况。

1.5 统计学处理

两人交叉数据录入后采用SPSS 24.0统计学分析，计量资料以“±s”表示，采用t检验，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验，若多组单因素方差分析存在统计学意义，则采用最小显著性差异（LSD）进行多重比较分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组相关指标分析

治 疗后B组、C组BMI、 空腹血 糖、FINS、Homa IR值、LH、泌乳素、TC、TG较治疗前降低，且均低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后A组血清LH、泌乳素水平较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 三组血清指标比较

2.2 三组治疗结束后妊娠情况

C组月经恢复率及妊娠率高于A组、B组，差异有统计学意义（P=0.027，P=0.002）；C组流产率高于A组及B组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 三组治疗结束后妊娠情况比较

3 讨论

罗格列酮属于噻唑烷二酮类药物，是一种选择性过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂，可增强胰岛素受体底物和葡萄糖转运蛋白的表达，改善胰岛素抵抗，恢复卵巢的排卵功能，提高妊娠率。主要作用机制为[7-8]：①通过与PPARγ结合，调节胰岛素反应基因的转录，增强葡萄糖转运蛋白GLUT-4的表达，控制血糖水平；②通过激活PPARγ增强外周组织对胰岛素的敏感性，并减轻由高胰岛素血症引起的高雄激素症。枸橼酸氯米芬治疗PCOS合并不孕症已超过30年，该药具有雌激素兴奋剂和拮抗剂双重作用，且副作用低、相对便宜，但相关研究报道约25%的PCOS合并不孕症患者对枸椽酸氯米芬治疗无反应，单用效果不满意[2]。本研究比较两种药物单独使用及联合应用的效果，结果显示，治疗后B组、C组BMI、空腹血糖、FINS、Homa IR值、LH、泌乳素、TC、TG较治疗前降低，且均低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）；C组月经恢复率及妊娠率高于A组、B组，流产率也高于A、B组，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明两种药物联合使用可改善PCOS合并不孕症患者的激素水平，降低血糖，提高妊娠率，但同时流产率也相应提高。相关动物实验报道噻唑烷二酮类药物能引起妊娠期胎儿的发育迟缓和死亡，流产的风险明显增加[9]。

综上，罗格列酮使用量小、疗程短（约3月），联合枸橼酸氯米芬治疗PCOS合并不孕症患者的妊娠率高，虽然目前无相关临床实验证明该药对胎儿有明显毒副作用，但为了确保妊娠期安全，在出现排卵迹象时应立即停止使用该药物。