雷公藤多苷联合贝那普利对老年原发性肾病综合征病人肾功能及血清免疫球蛋白水平的影响

2020-01-10朱俊利毛永炎

安徽医药 2020年1期

朱俊利，毛永炎

作者单位：1洛阳市第一人民医院肾内科，河南洛阳471000；2洛阳市第三人民医院肾内科，河南洛阳471000

原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome，PNS）是老年群体多发疾病，具有病情反复、长期持续蛋白尿的特点，且有进展至终末期肾功能衰竭的可能，进而对病人身心健康造成严重威胁，并致使其生活质量显著下降［1-2］。目前，临床以保护肾功能为PNS治疗最终目的，并以用药治疗为主要手段，以期延缓肾功能损害进展，促进病人预后及生活质量改善［3-4］。贝那普利作为血管紧张素转换酶抑制剂，在PNS治疗中占据重要地位，文献报道，本品有改善肾小球高压、高灌注、高滤过状态及保护肾小球滤过膜完整的作用，进而有利于降低尿蛋白生成，对保护PNS病人肾功能具有积极意义［5-6］。此外，因免疫异常在PNS发生、进展中具有关键性参与作用，故免疫抑制剂作为PNS治疗重要靶点，亦得到临床广泛重视［7-9］。雷公藤多苷为常用免疫抑制剂，具有强效免疫抑制及抗炎作用，在类风湿性关节炎、红斑狼疮及PNS等多种自身免疫性疾病治疗中，取得良好疗效［10-11］。为寻找一种安全有效的治疗手段，以进一步提高老年PNS临床疗效，促进病人生活质量改善，本研究选取88例老年PNS病人，分组探讨雷公藤多苷与贝那普利联用临床价值，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年2月至2018年3月洛阳市第一人民医院88例老年PNS病人，其中男47例，女41例，年龄范围为60～84岁，年龄（71.96±8.63）岁；病程范围为7个月至4年，病程（1.99±0.96）年；体质量范围43～74 kg，体质量（59.96±7.18）kg。采用随机数字表法将上述病人分为观察组与对照组，每组44例。两组基线资料均衡可比，见表1。研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 入组标准纳入标准：（1）符合《内科学》中PNS临床诊断标准［12］；（2）年龄≥60岁，无认知及沟通障碍；（3）入组前6个月内无免疫抑制剂治疗史；（4）知情并自愿参与研究。排除标准：（1）继发性肾病综合征；（2）其他自身免疫性疾病所致尿蛋白异常；（3）合并严重心脑血管疾病；（4）合并严重感染性疾病；（5）合并恶性肿瘤疾病；（6）精神异常或存在认知、沟通障碍；（7）过敏体质；（8）依从性差，难遵医嘱用药。

表1 原发性肾病综合征病人88例基线资料比较/s

1.3 治疗方法指导病人低盐、低脂饮食，并给予抗感染、糖皮质激素、利尿剂等常规治疗，在此基础上：（1）对照组给予贝那普利（北京诺华制药有限公司，批号X2898）治疗，每次10 mg，口服，1次/天。（2）观察组给予贝那普利+雷公藤多苷（上海复旦复华药业有限公司，批号190302）治疗，贝那普利用法用量同上，雷公藤多苷20 mg每次，口服，3次/天。两组均连续治疗12周。

1.4 实验室指标检测方法抽取病人清晨空腹状态下外周静脉血6 mL，等分3份，离心后取上层血清送检，以日立7600-020 ISE型自动生化分析仪检测血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）水平，另测定24 h尿蛋白定量；以免疫比浊法检测免疫球蛋白（IgA、IgM及IgG）水平，仪器为东芝TBA-40FR全自动生化分析仪；以化学发光标记免疫法检测血清糖类抗原（CA15-3、CA19-9、CA125）水平，使用罗氏E170电化学发光分析仪；均采用配套试剂盒，具体操作按照说明书进行。

1.5 疗效评定标准参照《中药新药临床研究指导原则》［13］，根据尿蛋白、尿红细胞变化情况及症状体征改善情况拟定临床疗效；临床控制：尿常规检查蛋白转阴，红细胞数正常，且症状、体征基本消失；显效：尿常规检查尿蛋白减少2个“+”，红细胞减少≥3个/HP或2个“+”，且症状、体征显著改善；有效：尿常规检查尿蛋白减少1个“+”，红细胞减少＜3个/HP或1个“+”，且症状、体征有所改善；无效：未达上述标准；总有效率＝（临床控制+显效+有效）/总例数×100%。

1.6 观察指标（1）临床疗效。（2）肾功能。对比两组治疗前后血清BUN、Scr及24 h尿蛋白定量。（3）血清免疫球蛋白水平。对比两组治疗前后血清IgA、IgM、IgG水平。（4）血清糖类抗原水平。对比两组治疗前后血清CA15-3、CA19-9、CA125水平。（5）生活质量。分别于治疗前后采用肾脏疾病生活质量简表（KDQOL-SF）评估病人生活质量，分值越高生活质量越高［14］。（6）安全性。统计对比两组治疗期间头晕/头痛、咳嗽、嗜睡、恶心/呕吐等不良反应发生率。

1.7 统计学方法以SPSS 23.0软件统计分析，计量资料s表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料用例（%）表示，χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效观察组治疗总有效率90.91%高于对照组75.00%（P＜0.05），见表2。

表2 贝那普利治疗与贝那普利联合雷公藤多苷治疗老年原发性肾病综合征各44例临床疗效比较/例（%）

2.2 肾功能治疗前两组血清BUN、Scr水平及24 h尿蛋白定量比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后观察组血清BUN、Scr水平及24 h尿蛋白定量低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.3 血清免疫球蛋白水平治疗前两组血清IgA、IgM、IgG水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后观察组血清IgA、IgG高于对照组，IgM低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.4 血清糖类抗原治疗前两组血清CA15-3、CA19-9、CA125水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后观察组血清CA15-3、CA19-9、CA125水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

2.5 生活质量治疗前两组KDQOL-SF评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组KDQOLSF评分较治疗前提高（P＜0.05），且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表6。

2.6 安全性治疗期间，观察组头晕/头痛、咳嗽、嗜睡、恶心/呕吐等不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表7。

表3 贝那普利治疗与贝那普利联合雷公藤多苷治疗老年原发性肾病综合征各44例治疗前后肾功能指标比较/s

注：BUN为尿素氮，Scr为肌酐

表4 贝那普利治疗与贝那普利联合雷公藤多苷治疗老年原发性肾病综合征各44例治疗前后血清免疫球蛋白水平比较/（g/L，s）

表5 贝那普利治疗与贝那普利联合雷公藤多苷治疗老年原发性肾病综合征各44例治疗前后血清糖类抗原水平比较/（g/L，s）

3 讨论

随PNS病情进展，肾功能损害呈进行性加重，最终可导致终末期肾功能衰竭，而研究发现，蛋白尿是慢性肾病病人肾功能损害发生、进展的重要危险因子，故降低蛋白尿水平是肾脏保护治疗靶目标之一［15-16］。目前，血管紧张素转换酶抑制剂已被广泛用于肾病治疗，贝那普利作为临床常用血管紧张素转换酶抑制剂，在老年PNS治疗中更是得到临床普遍关注［17］。本品可有效降低肾小球内高压，有利于减轻肾小球高滤过，并通过阻断血管紧张素Ⅱ介导的促增殖与促纤维化作用、减轻血管紧张素Ⅱ对纤溶酶抑制作用等机制，促使肾脏微循环障碍得以改善，故在减少蛋白尿以保护PNS病人肾功能中发挥着重要作用。

表6 贝那普利治疗与贝那普利联合雷公藤多苷治疗老年原发性肾病综合征各44例治疗前后KDQOL-SF评分比较/（分，s）

表7 贝那普利治疗与贝那普利联合雷公藤多苷治疗老年原发性肾病综合征各44例治疗期间不良反应发生率比较/例（%）

贝那普利在PNS治疗中，可通过上述作用机制延缓病人肾功能发生进行性损害加重，使多数老年PNS病人从中获益，但仍有部分获益不佳，影响预后及生活质量改善［18-19］。而临床研究发现，在PNS发生、进展过程中，免疫异常发挥着重要参与作用，而IgA、IgM及IgG作为机体主要免疫球蛋白，可对PNS病人免疫状态作出有效反映，进而有利于帮助临床判断PNS病情进展与转归情况［20-21］。同时，文献报道，在PNS病人血清免疫球蛋白水平表达方面，因免疫应答抗体最初是IgM，而后是不同类型免疫球蛋白转化，因PNS发病致使病人免疫紊乱，造成免疫球蛋白转化障碍，进而导致IgM向IgA与IgG转化受阻，故PNS病人血清IgM呈高表达状态，而IgA与IgG表达下降［22-24］。因此，基于免疫紊乱在PNS发生中的作用，免疫抑制剂能够作为本病重要辅助治疗手段，有望通过调节免疫表达而进一步提高疗效，促进病人预后改善。

雷公藤多苷为临床较常用免疫抑制剂，具有免疫抑制与抗炎双重作用，药理研究显示，在免疫抑制方面，本品能够抑制T细胞功能及延迟型变态反应，并减少白细胞介素-1分泌，阻止抗原刺激的T细胞分裂及繁殖，而在抗炎方面，其具有抑制并拮抗多种炎性介质释放的作用［25-26］。目前，雷公藤多苷在系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中已广泛开展应用，并取得显著疗效［27-28］。为探寻一种更为有效的方案治疗老年PNS，以促使病人预后改善，本研究试联合雷公藤多苷与贝那普利治疗，结果显示，观察组临床疗效及治疗后肾功能指标优于对照组（P＜0.05），两组治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义，可见上述联合方案用以老年PNS治疗，可取得满意效果，促进病人肾功能改善，且不会增加药物副作用，安全有效。分析贝那普利基础上联合雷公藤多苷治疗老年PNS效果显著原因，可能与后者有免疫调节作用，有利于纠正病人免疫紊乱状态这一机制有关。本研究中，治疗后观察组血清IgA、IgM及IgG水平优于对照组（P＜0.05），亦对上述原因予以客观论证，充分证实该联合方案安全、有效，有望成为老年PNS治疗的新方案。

近年，随现代分子生物学研究深入，临床越来越重视相关因子表达在疾病发生、进展中的参与作用，以期寻找新的治疗靶点，为临床治疗开拓新领域［29-30］。对于老年PNS，既往临床多注重血清炎性因子等方面的研究，而有关糖类抗原与其关系的系统研究相对较少。糖类抗原虽为肿瘤标志物，但也有研究显示，慢性肾衰、血液透析等慢性肾病病人血清CA15-3、CA19-9、CA125等表达亦有上调趋势，并可能与此类病人大量蛋白丢失所致浆膜腔积液有关，因浆膜腔积液可促使正常组织分泌糖类抗原，故使血清中糖类抗原含量增加［31］。基于此，本研究试分析贝那普利联合雷公藤多苷对老年PNS血清CA15-3、CA19-9、CA125表达的影响，以此评估其治疗作用与疾病转归情况，结果显示，治疗后观察组血清CA15-3、CA19-9、CA125水平低于对照组（P＜0.05），可见上述联合方案有利于下调老年PNS病人血清CA15-3、CA19-9、CA1表达，并可能与贝那普利基础上联合雷公藤多苷有利于修复受损肾脏、减少蛋白尿以减轻浆膜腔积液有关。

PNS可对病人生理、心理及社会功能等产生严重影响，进而致使其生活质量明显下降，故促进疾病转归，以改善病人生活质量，一直是临床治疗老年PNS的重要目标［32］。本研究中，治疗后观察组KDQOL-SF评分高于对照组（P＜0.05），提示贝那普利联合雷公藤多苷对改善病人生活质量亦有积极作用，分析原因可能与该方案效果显著，能够有效改善病人肾功能，减轻疾病对其日常生活及身心状态的影响有关。

综上，给予老年PNS病人雷公藤多苷与贝那普利联合治疗，效果显著，有利于改善病人肾功能，并可能与其对血清免疫球蛋白水平的调节作用有关，且该方案可下调血清糖类抗原表达，促进病人生活质量提高，安全性亦有保证。但研究存在选取样本量少、观察随访时间短等局限性，且本研究采取开放不设盲方式进行，致使实验结果可能受实验者及参与者意识中主观偏差及无意识暗示影响，导致结果可能存在一定偏倚性，故临床仍需对此进行深入探讨，以期为老年PNS治疗提供更多参考。