纳米技术在药物递送中的应用与展望

周建平

（中国药科大学药学院药剂系，南京210009）

近年来纳米技术的蓬勃发展，特别是新型纳米材料的出现为许多重大疾病治疗提供了新思路、新方法。与传统药物递送系统相比，纳米药物递送系统因其尺寸、形状、材料等特殊性，可有效改善药物的药代动力学和药效学性能，提高疗效。巨大的发展潜力与广阔的应用前景受到了广大制剂开发者与药品生产企业的广泛关注，越来越多的纳米药物开始步入临床试验阶段，走入市场。本期组织了纳米技术在药物递送中的应用这一专题，紧紧跟踪国际上前沿领域的最新进展，从不同学科领域不同角度介绍和总结了该领域最新技术，相信一定会对新药研究人员有所借鉴、有所启发。

1 纳米材料在药物递送中的应用现状

2014 年6 月，美国FDA 颁布一系列有关应用纳米技术的产品的指南性文件，文件中将纳米材料界定为尺寸小于100 nm的粒子或尺寸小于1µm但能表现出纳米颗粒性质的材料。纳米材料结构单元一般比细胞体积更小，因而可具有量子尺寸效应、小尺寸效应、表面和界面效应和宏观量子隧道效应等从而表现出独特的功能与性能。目前应用于药物递送的纳米材料按材料组成可以分为有机纳米材料、无机纳米材料、生物纳米材料及复合纳米材料。

脂质纳米材料、聚合物纳米材料等均属于有机纳米材料范畴，可用其制成脂质体、纳米乳、固体脂质纳米粒、聚合物胶束、聚合物纳米凝胶等药物载体。有机纳米材料制备的药物载体具有生物相容性高、靶向性好、毒性低、多药荷载性佳等优势，其中脂质体作为药物载体的研究开始得较早，现在已积累了大量研究经验与临床试验数据，并且已有许多相关产品上市，如盐酸阿霉素脂质体注射液（Doxil）、注射用两性霉素B 脂质体冻干粉（Ambisome）、阿卡米星脂质体吸入悬浮液（Arikayce）、注射用紫杉醇脂质体（力扑素）等。本期专题中《脂质体注射剂的应用现状及其发展趋势》一文介绍了长循环脂质体、阳离子脂质体、配体靶向型脂质体与刺激响应型脂质体的研究进展，分析了已上市脂质体产品的结构功能特性及其临床应用优势，旨在为注射用脂质体的研发、临床转化和监管提供借鉴。

相比有机纳米材料，无机纳米材料可谓生物医药领域的后起之秀，具有制备简便、形状尺寸可控性好、易于表面修饰等优势，并且材料自身独特的光、电、磁性质赋予其潜在的成像显影、靶向递送和协同药物治疗等功能。常用的无机纳米材料有碳纳米材料、二氧化硅纳米粒、钙纳米材料、金纳米粒、磁性纳米粒、上转换纳米粒和量子点，目前已有基于无机纳米材料的相关产品进入临床试验，如具有PEG 涂层的二氧化硅金纳米药物Auro-Lase 可用于红外触发的实体瘤热消融治疗。本期专题中由中国药科大学药学院尹莉芳教授课题组撰写的《无机纳米材料在药物递送中的研究进展》一文概括总结了常用的无机纳米材料在药物递送方面的研究进展以及相关产品的临床转化情况，旨为无机纳米药物递送载体走向临床提供参考。

人体许多生理现象、疾病均发生在纳米水平，蛋白质作为生命活动的承担者、核酸作为遗传信息的携带者，承担了机体内大部分生理活动，是理想的天然的药物载体材料。随着生物组学领域的蓬勃发展，更多研究者将目光转向了生物相容性好、易降解、安全性高、具有一定靶向功能的生物纳米材料方面。生物纳米材料包括内源性天然纳米材料和仿生型纳米材料，如脂蛋白、DNA 纳米材料等。脂蛋白纳米药物递送系统是基于脂质代谢和转运功能、两亲性结构形成的药物-载体一体化递送系统，现已有产品进入临床阶段。本期专题中由中国药科大学江苏省生物药物成药性研究重点实验室高向东教授课题组撰写的《基于DNA 的纳米材料在肿瘤治疗领域的研究进展》一文列举了DNA 纳米材料作为药物递送载体在化疗、基因治疗、免疫治疗和光动力疗法中的应用进展，并对其未来发展进行展望。作为新型纳米平台，DNA纳米载体在肿瘤治疗领域显示出巨大的潜力，与此同时，潜在的免疫反应、载体的体内特性还需受到更多的关注。

基于上述有机纳米材料、无机纳米材料的优越性而制备成的复合纳米材料（或称为有机-无机杂化纳米材料）也开始成为诸多研究的焦点，比如使用有机材料对无机纳米材料进行改性或修饰，以期改善其理化特性和体内动力学行为，或者在脂质或聚合物纳米材料中引入无机金属纳米材料来制备同时含有造影剂和药物的多功能纳米系统，实现一体化。纳米材料是纳米生物医药领域的奠基石，具有卓越的应用价值，新型纳米材料的开发将不断推动着纳米技术的进步。

2 基于纳米技术的制剂改良策略

常规的抗肿瘤化学药物缺乏靶向性，易致患者出现骨髓移植性等许多较为严重的不良反应。纳米技术的迅速发展给恶性肿瘤的靶向治疗提供了新策略。纳米药物载体可通过在纳米颗粒表面修饰选择性配体主动靶向至肿瘤细胞，或通过实体瘤的高通透性和滞留效应EPR 效应介导的被动靶向作用，提高药物对肿瘤细胞的特异选择性，增加靶区药物浓度，降低其在非靶向部位的分布，减少不良反应。然而常用的一线化疗药物如紫杉醇、阿霉素、喜树碱等大多存在水溶性差等特点。纳米晶体又称纳米混悬剂，可有效改善难溶性药物溶解度与体内药物分布。与传统纳米材料载体不同，它含药量高、且不需要使用大量表面活性剂或载体材料，可通过粒径控制、表面改性或修饰靶向蓄积于肿瘤部位。本期专题中由广东药科大学药学院林华庆教授课题组撰写的《靶向肿瘤纳米晶体的研究进展》一文综述了近5年纳米晶体靶向肿瘤的策略，主要为延长纳米晶体体内循环时间、增加对肿瘤细胞的亲和力、实现对内外刺激的响应这3大方面，文中还探讨了纳米晶体应用于靶向抗肿瘤药物的优势及面临的困难。众所周知，在恶性肿瘤治疗时，除化疗药物本身带来的毒性外，肿瘤转移也是导致肿瘤病死率居高不下的主要原因之一。一旦发生肿瘤转移，多个转移灶的出现使得传统的手术切除治疗和放疗徒劳无功。近年来基于淋巴靶向的纳米药物递送系统在抗肿瘤转移治疗中展现出巨大的发展潜力。本期专题中，中国药科大学药物科学研究院莫然教授课题组综述了淋巴靶向药物递送系统在抗肿瘤转移治疗中的研究进展。

肿瘤微环境是肿瘤细胞与其周围环境所组成的高度异质性且随着肿瘤发展而不断进化的微小生态系统。肿瘤组织由于肿瘤细胞生长失控、基因表达异常等特点，因而表现出与正常组织显著不同的生理特征。基于肿瘤组织与正常组织微环境的特殊差异，设计肿瘤微环境响应型纳米载药系统，利用载体本身独特的光热电磁等性质，通过化学键断裂或结构解聚的方式，响应性释放药物，从而有效解决纳米载体的体内稳定转运、靶向递送、高渗透、定位释药等难题。

除肿瘤靶向外，脑靶向药物递送系统在治疗帕金森病、阿尔茨海默病、脑胶质瘤等脑部疾病方面也显示出巨大的发展潜力。脑部疾病治疗迄今为止药物发展受限的主要原因之一是绝大多数药物难以通过血脑屏障。血脑屏障在保护中枢神经系统的同时阻碍了药物向脑内的递送。设计可通过血脑屏障的载药系统，实现药物跨血脑屏障转运和在脑内递释，有望在重大脑部疾病中发挥出意想不到的治疗效果。常用的脑靶向策略有细胞穿膜肽、主动靶向分子、吸附以及磁靶向等机制。近年来，脑靶向递药系统受到了越来越多的关注，特别是双级靶向系统的提出，解决了目前单一靶向递药系统脑靶向效率低、药物入脑后分布不明的载药系统缺陷，其可有效富集病灶区药物浓度，提高治疗效果，降低中枢神经系统不良反应以及不良反应发生率。

蛋白及多肽类药物多为内源性生物大分子，对靶点的亲和力高、选择性好、疗效高，现已成为当前新药研发的“新星”。但此类药物口服易降解，通常需要采用患者顺应性更差的注射给药途径，同时蛋白及多肽类药物半衰期短、血浆清除率高，使用时多采用增强多肽抵抗酶解的能力或增加其流体力学半径来延长体内半衰期。本期专题中由中国药科大学药用辅料及仿创药物研发评价中心涂家生教授课题组等撰写的《蛋白及多肽类药物长效化制剂学技术研究进展》一文介绍了通过制剂学手段对蛋白及多肽类药物进行长效化改造的策略，将其制成缓释脂质体、注射用微球、微针贴剂等改良剂型，并分析其缓释机制、研究进展和优缺点，旨在为此类药物的长效化研究提供思路。

基因治疗是一类在疾病发生的最根本层面上实现相应治疗的手段。随着基因组学的发展和多种疾病发病基因机制的阐明，基因药物的研发受到了研究者们的广泛关注，基因药物成为了继抗体药物之后的新一代生物药物。在过去20 年间，虽有大量基因药物进入临床阶段，但鲜有上市品种。基因治疗药物研发难点，多集中于基因载体发展滞后这一行业现状。常用基因载体主要有病毒载体和非病毒载体两大类。病毒载体安全性较低，基因荷载量有限，具有免疫原性，因而发展受阻。非病毒载体，如阳离子脂质体、聚乙烯亚胺（PEI）等高分子聚合物、无机纳米材料等，安全性高、基因荷载量大且易于扩大生产，近年来受到了越来越多研究者的青睐。2018 年，由美国Alnylam公司开发生产的全球首个siRNA 药物Onpattro（Patisiran 阳离子脂质体注射液）获批上市，标志着高效精准的基因治疗策略不再是神话。

现代材料科学的迅速发展使得制备具有特定性质与功能的药物载体材料成为可能；蛋白质组学和基因组学方面不断取得的重大进展让精准化、个性化用药不再遥远。随着现代纳米技术的深入研究和发展，纳米技术与物理化学、生物技术、医学和药学等领域、多学科融合有望将基于纳米技术的药物制剂向着更有效、更智能的精准医疗方向发展。

3 纳米递药技术产业化的困境

随着对纳米药物载体研究的进一步深入，纳米材料潜在的安全性问题引发了业内广泛的讨论，“纳米毒性源于物理损伤”学说应运而生。物理损伤是指纳米载体降解后的纳米颗粒通过物理阻塞微循环造成细胞损伤，从而引发细胞功能障碍或炎症反应等一系列毒性反应。载体造成的物理损伤主要是由于纳米载体不具备可生物降解性，易于在机体组织内堆积、自由移动，从而造成持续性物理损伤。因此随着“纳米毒性源于物理损伤”新学说的广泛被认可，生物可降解性和生物相容性成为了纳米材料能得以安全应用的前提。设计开发具有良好生物可降解性和生物相容性的纳米药物载体是实现纳米递药系统产业化的第一座大山。

首先，除安全性问题尚待商榷外，国内外已被批准可用于纳米药物制剂的优质辅料种类较少（只有部分脂质和人血清白蛋白），极大地限制了其进一步的应用。其次，在制备工艺方面，纳米药物的研发技术壁垒较高，制备过程复杂且无法使用常规的方法进行监测，但制备过程中的细微变化即可引起最终产品质量的较大变化，产品的不确定性较高。再次，工艺放大困难，纳米制剂生产通常会涉及复杂的多单元操作，在工艺放大过程中受设备、操作条件和工艺参数的影响较大。最后，纳米制剂产品重现性差，大规模生产中设备、原材料等原因都容易导致产品质量不均。

目前，纳米药物制剂的临床转化仍处于起步阶段，面临着巨大挑战，但随着质量源于设计（QbD）理念、微流控技术和过程分析技术在纳米制剂制造、放大和评估中的应用，更智能、更安全、质量可控且易于放大生产的纳米药物制剂将成为下一步纳米药物制剂的研发方向，为通过制剂学手段实现更多疾病的治疗提供新的解决方案。

4 展 望

随着科技的进步，国内外制剂学水平得到了显著性的提升，纳米载药系统的出现更是制剂发展史上里程碑式的创新与突破，其广阔的发展前景吸引着越来越多的研究者致力于此。但挑战与机遇并存，如何从分子水平设计出质量可靠、具有特定功能且生物安全性高的纳米药物制剂还需进一步的研究。此外，目前已获临床批准的纳米制剂多为抗肿瘤活性小分子药物，而新型基因治疗药物（如siRNA和mRNA等）和新型分子实体（如激酶抑制剂等）也被纳入了新一代纳米药物的研发中。随着纳米技术研究的深入，将基于分子水平的科学设计与过程工程学的精密控制相结合，有望攻克纳米药物载体研发的核心技术，从而打开纳米药物递送系统的新局面。