1例伏立康唑诱发精神症状的病例分析

江 灏，唐 敏，李 薇，杨 戈，刘 耀，何菊英（陆军军医大学第一附属医院药学部，重庆 400038）

1 临床资料

患者，女性，73岁，因“确诊右上肺小细胞癌17 d，化疗后腹泻、乏力9 d”于2017年9月11日入院。患者于2017年7月无明显诱因出现咳嗽，伴少量白痰，于2017年8月14日在我院经全身评估检查诊断为：右上肺小细胞癌（广泛期）；肝转移癌？于9月2日予以“伊立替康200 mg（D1）+洛铂35 mg（D1）”行静脉化疗，用药后病情稳定，于9月4日出院。近期因反复腹泻，大便不成形，后为水样便，伴头昏、乏力、多汗等不适，于9月9日至我院急救部查血常规：WBC 2.43×109·L-1、PLT 73×109·L-1，N 1.22×109·L-1、N%50.3%、PCT 0.18 ng·mL-1，K 3.17 mmol·L-1、Na 118 mmol·L-1、Cl 77.9 mmol·L-1，经积极补液纠正电解质、升白、抗感染治疗后，电解质较前稍改善，上述不适症状较前好转，为进一步诊治转入呼吸科。既往有2型糖尿病、糖尿病周围神经病变、重度骨质疏松、高血压病、冠心病等病史，规律服用药物治疗。否认食物、药物过敏史。家族史：父亲因“心脏病”去世，母亲死因不详，1女患有糖尿病，1儿患有先天性心脏病。

入院体检：T 36.6 ℃，P 87次·min-1，R 20次·min-1，BP 133/67 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。扶入病房，神志清楚，精神较差，慢性病容，语言正常，查体合作。实验室检查WBC 0.42×109·L-1、N%21.4%、PLT 22×109·L-1，CRP 193 mg·L-1，PCT 0.36 ng·mL-1、IL-6 1679 ng·L-1。肝肾功能：ALT 50.9 IU、AST 30.8 IU、ALB 33.2 g·L-1、K 3.48 mmol·L-1、Na 123.7 mmol·L-1、Cl 94 mmol·L-1。CT提示：右肺上叶及双肺下叶见斑片影。入院后9月12日患者T 38.3 ℃，大便真菌培养（++），因考虑患者化疗后白细胞低下，且有高龄、糖尿病、粒细胞缺乏等高危因素，故使用“伏立康唑（首剂400 mg，维持200 mg，q 12 h）+亚胺培南西司他丁（0.5 g，q 8 h）+替考拉宁（200 mg，qd）”抗感染方案。9月13日患者间断发热，最高T 39.2 ℃，晚间患者出现明显的胡言乱语，表现为自言自语，兴奋，失眠等症状。未诉头痛、头晕，无视物模糊、复视等，无意识障碍、肢体抽搐、大小便失禁，无肢体麻木、肢体活动障碍等。查体：神志清楚，有自言自语，言语含糊，对答切题。考虑不能排除亚胺培南西司他丁中枢毒性，遂将亚胺培南西司他丁换为美罗培南（0.5 g，q 8 h）。9月17日患者T 37.3 ℃，感染较前好转，查体：仍意识模糊，无法对答，时有轻度嗜睡，偶有胡言乱语，反复重复别人所说的话，并有躁动不安。血常规：WBC 8.4×109·L-1、PLT 67×109·L-1、N% 81%。肝功能：ALT 19.1 IU·L-1，AST 24.1 IU·L-1，电解质K 3.96 mmol·L-1、Na 142.3 mmol·L-1、Cl 102.8 mmol·L-1，考虑患者感染情况较前好转，电解质等指标恢复正常，但仍有精神症状，为排除药物因素，停用“替考拉宁、美罗培南、伏立康唑”等药物，降阶梯为“哌拉西林钠他唑巴坦”继续抗感染治疗，同时加用奥氮平片（5 mg，qn）治疗。头颅MRI（2017年9月17日）示：平扫未见异常。9月19日患者病情重，精神差，意识模糊，言语不清，间断发热最高38 ℃，9月21日查体患者神志清楚，自主睁眼，淡漠，不语，不配合指令，四肢肌张力增高，无胡言乱语。神经内科会诊将奥氮平片减量为（2.5 mg，qn）。同时请临床药师会诊，建议行伏立康唑血药浓度测定明确精神症状原因，测得其血药浓度为2.4 μg·mL-1，考虑药物代谢延迟致患者精神症状，建议可密切观察症状，积极对症处理。9月25日患者意识明显好转，未再出现精神症状。9月29日患者意识恢复，乏力头晕等不适等症状改善，体温恢复正常，恢复自主进食，大小便正常，予以出院。

2 讨论

2.1 关联性评价

本例患者因肺癌化疗后粒细胞缺乏伴发热给予亚胺培南西司他丁、替考拉宁、伏立康唑抗感染治疗，用药后患者出现胡言乱语等精神症状，考虑不能排除药物因素，遂将有可能引起神经系统症状的亚胺培南西司他丁更换为美罗培南，换药后患者仍有嗜睡、胡言乱语症状，3 d后因患者感染指标较前有所改善，但仍有意识模糊、精神亢奋等精神症状，为排除药物因素，停用“替考拉宁、美罗培南、伏立康唑”等药物，调整为“哌拉西林钠他唑巴坦”，加用奥氮平片（5 mg，qn）治疗。停药4 d后患者言语不清，多言多语等症状较前改善，出现不言不语，不对答表现，神志清楚，淡漠。行颅脑MRI未见异常，为确定引起精神症状的病因，测伏立康唑血药浓度为2.4 mg·L-1，患者停药4 d后精神症状逐渐好转，停药8 d后精神症状逐渐消失。伏立康唑通常绝大多数药物活性物质（＞94%）在96 h内从尿中排除[1]，故在停药4 d后患者体内大多数的药物应90%以上被基本排出。但该患者停用伏立康唑4 d后，其血药浓度仍为2.4 mg·L-1，远高于该药正常浓度1～5.5 mg·L-1[2]的10%，根据伏立康唑在体内代谢排泄的过程，推测该患者在用药期间的血药浓度远大于正常值范围，判断该患者精神症状与药物浓度升高很可能有关。应用Naranjo计分推算法判断：伏立康唑与精神异常发生时间顺序合理，根据该算法评分伏立康唑为7分，评价为很可能相关。另外美罗培南为碳青霉烯类药物，相较与亚胺培南西司他丁引起精神症状的不良反应较低，故换药后也不排除该药影响，该药根据Naranjo评分美罗培南为3分，判断为可能有关。故伏立康唑引起该不良反应的可能性较大。

2.2 伏立康唑致精神症状的特点

研究发现伏立康唑引起的精神行为异常与患者年龄、性别、合用质子泵抑制剂、CYP2C19基因型无关，与其血药浓度密切相关，超过5.83 mg·L-1易出现药品不良反应[3]，伏立康唑的谷浓度与精神异常的发生率有良好相关性。戴婷婷等[4]研究表明，当患者伏立康唑的谷浓度＞1.5 mg·L-1时，患者即可出现多梦症状，当伏立康唑的谷浓度＞2.0 mg·L-1，患者即可出现幻觉症状，且幻觉多梦等症状只与谷浓度相关。国内也有报道在停药3 d后患者精神症状基本消失[5]。Imhof等[6]报道6例伏立康唑引起精神症状，其中4例患者伏立康唑浓度超过5.7～6.4 mg·L-1。该文章分析伏立康唑可通过血—脑脊液屏障，过高的血药浓度直接提高脑脊液中药物浓度，这可能是引起精神症状的原因，但伏立康唑是否直接或间接影响中枢神经系统兴奋性或抑制性神经递质的释放从而导致精神症状，还需进一步研究。伏立康唑浓度升高引起的不良反应，在药物减量浓度降至正常范围内后，不良反应逐渐消失[7]。

2.3 伏立康唑临床应用建议及措施

2.3.1 血药浓度监测 伏立康唑目前在临床用于治疗真菌感染，特别是曲霉菌感染，由于该药在体内药代动力学个体差异大，有效血药浓度范围窄，通常建议监测谷浓度指导临床安全用药[8]。笔者建议在初始使用该药第5剂前常规行谷浓度监测，了解患者药物达稳定态时血浆浓度情况；用药期间：调整药物剂量、疗效欠佳、出现可疑不良反应时，建议再次行血药浓度监测[9]。伏立康唑的谷浓度范围目前各国尚无统一标准。日本化学疗法协会和日本治疗药物监测协会对伏立康唑监测的指南推荐伏立康唑有效谷浓度≥1～2 mg·L-1[72.4%vs63.1%，P=0.001]，安全的谷浓度≤4～5 mg·L-1。Luong等[10]通过Meta分析发现伏立康唑谷浓度在≥1.0～2.2 mg·L-1时疗效增加，谷浓度≥4～6 mg·L-1时，肝脏毒性风险增加4倍，神经毒性增加5.6倍，谷浓度推荐范围1～6 mg·L-1。Hamada等[11]通过meta分析发现伏立康唑谷浓度在≥1 mg·L-1时疗效增加[OR 7.23，95%CI（2.84，18.37），P＜0.000 1]；谷浓度≥4 mg·L-1时，神经毒性增加[OR 3.36, 95%CI（1.84，7.17），P=0.000 2]；谷浓度≥5 mg·L-1时肝脏毒性发生率增加[OR 2.23，95%CI（1.12，4.46），P=0.02]，发生视觉障碍者血药浓度高于未发生者，谷浓度推荐范围1～4 mg·L-1。我国的指南推荐谷浓度范围0.5～5 mg·L-1，因此临床使用伏立康唑时需将血药浓度控制在以上参考范围0.5～6 mg·L-1内，对于该药建议常规实施血药浓度监测，以降低该药不良反应的发生率[12]。

2.3.2 个体药代动力学差异与CYP2C19基因多态性 伏立康唑T1/2约6 h，该药主要从肝脏P450酶CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4代谢，CYP2C19在代谢中具有重要作用[13]，该酶具有基因多态性，约15%～20%的亚洲人属于弱代谢者，正常剂量给药，伏立康唑因代谢减慢，在血液中的浓度就会升高，浓度超过药物的中毒剂量，则产生毒副作用。Pascual等[14]测定了使用推荐剂量伏立康唑患者的181份血标本，发现25%的患者谷浓度＜1 mg·L-1，31%的患者治疗过程中谷浓度＞5.5 mg·L-1，只有44%的患者谷浓度落在设定的1～5.5 mg·L-1浓度范围内，伏立康唑的肝药酶饱和使其代谢动力学表现出非线性特点。伏立康唑血药浓度受到CYP2C19基因多态性影响已被证实，但CYP2C9基因多态性对疗效及药物毒性方面无显著性差异。影响伏立康唑血药浓度的因素很多，如年龄、性别、体重、肝病、药物相互作用、细胞色素P450酶的遗传多态性等。因此，单凭CYP2C19基因型不足以选择伏立康唑的维持剂量，并不足以指导临床决策[15]。因此，亚洲人群更应接受血药浓度监测，有条件时再行CYP2C19基因检测，以期达到个体化给药提高药物治疗的安全性和有效性。

目前伏立康唑血药浓度监测是较好的预测疗效和判断药品不良反应关系的手段，值得临床推广和应用，同时有条件的还可以进一步行CYP2C19基因型检测，以更好的预测药物在使用过程的有效性和安全性。