米氮平致不宁腿综合征1例

张 伟，宋伟丹，项 露，张小莉（.联勤保障部队第九八四医院药剂科，北京 00094；2.武警北京市总队机动第四支队卫生队，北京 0002）

1 临床资料

患者，男性，23岁，主因“反复凭空闻声，敏感3年余，加重3 d”，于2018年10月29日入院。患者于2015年7月初，一定诱因下发病，诊断为精神分裂症，多次于我院精神科住院治疗，痊愈出院。出院后患者未规律服药，2018年10月26日，家人发现其言语增多，行为异常，再次到我院就诊，以“精神障碍”收住精神科。患者现有不自主手抖，考虑药物锥体外系反应。既往无药物、食物过敏史，患者祖母有抑郁症病史。

精神状况检查：意识清，举止自然，接触被动，检查配合。睡眠差，需服用辅助睡眠的药物。无思维鸣响，未查及视物变形、体形感知障碍、空间感知障碍、时间感知障碍。语量、语速、语音正常，思维不连贯，思维内容不暴露。记忆力、计算力、理解能力均正常，抽象概括能力未见明显异常。定向力存，无自知力。

入院诊断：精神分裂症；窦性心动过速；药物反应。

入院后，自10月29日起给予富马酸喹硫平片（300 mg，qn）治疗精神分裂症。10月31日，患者出现情绪低落、抑郁状态，给予米氮平片（7.5 mg，qn）改善患者睡眠，给予甲磺酸瑞波西汀胶囊（4 mg，qd）改善患者抑郁状态，1周后患者抑郁状态明显改善。11月5日，缓慢加量富马酸喹硫平片剂量至500 mg·d-1。11月11日，患者诉睡眠差，经临床药师反复询问，诉昨晚睡眠出现腿部不适，主要表现为痒、麻、蚁走感，运动后可稍缓解。临床药师考虑为米氮平引起的不宁腿综合征，与临床医师沟通，建议停用米氮平片，同时改服盐酸曲唑酮片（50 mg，qn）改善患者睡眠。临床医师接受药师建议，2 d后患者睡眠得以改善，腿部不适症状未再出现。

2 讨论

不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）是一种神经感觉运动障碍，主要发生在下肢，休息和夜间症状加重，运动可暂时缓解。RLS很常见，流行病学研究显示欧洲和北美成年人中RLS的患病率为5% ～10%，我国上海人口中RLS的患病率为1.4%[1]。米氮平在临床上被广泛用于治疗伴有失眠的抑郁症，目前国内外偶有报道米氮平致不宁腿综合征的病例[2-3]。

2.1 米氮平致RLS的关联性评价

患者入院后，10月29日起给予富马酸喹硫平，10月31日起给予米氮平，11月10日晚，患者腿部出现痒、麻、蚁走感，运动后可稍缓解，符合RLS诊断标准。患者停用米氮平，不适症状2 d后消失，继续应用富马酸喹硫平未再出现此症状，该患者服用米氮平前无相关疾病及药品不良反应史。一项药源性不宁腿综合征的研究指出，大多数患者服用米氮平15 ～ 60 mg·d-1就能引起RLS，同时也有少数患者在使用7.5 mg·d-1后也能诱发RLS，未显示出明显的剂量依赖性，提示医生和临床药师，即使低剂量的米氮平（7.5 mg·d-1）也会引起RLS[4]，与本例患者用药情况一致。根据药品不良反应的关联性评价标准，考虑此例RLS的发生很可能为米氮平所致。

2.2 米氮平致RLS的机制

RLS包括原发性和继发性两种，是遗传和环境因素共同作用的结果。继发性RLS可由多种疾病或因素引起，如缺铁性贫血、妊娠（叶酸缺乏症）、神经系统问题（椎间盘退变）、尿毒症、终末期肾病和糖尿病等。除此之外，许多药物已被证实会诱发或加重RLS症状[5-6]，一项关于精神科门诊中抑郁症患者的研究显示，患者使用米氮平诱发或加重RLS的概率高达28%[7]。目前，临床上对米氮平致不宁腿综合征的发病机制尚不明确。多巴胺转运障碍学说一直占据RLS发病机制中的主导地位，多巴胺影响RLS多发生在多巴胺神经元内，而非多巴胺神经元突触后膜受体，主要通过“推拉机制”来发挥作用，其中D1和D5受体受刺激后主要发挥兴奋的作用，D2、D3和D4受体经刺激后主要发挥抑制兴奋的作用[8]。米氮平具有特异性的阻断突触后5-HT2受体和5-HT3受体的能力，使5-HT1受体兴奋性增强，而5-HT1A受体是多巴胺释放的催化剂，5-HT2A受体是多巴胺释放的抑制剂，米氮平可增加多巴胺释放。因此，米氮平诱发RLS可能与突触后D2受体功能下降导致多巴胺的转运障碍有关。王海丽等[9]认为由于米氮平对组胺H1受体的亲和力强，造成局部血液循环及代谢障碍、血管功能失调，可使下肢局部组织缺血、缺氧、某些代谢产物堆积并引起RLS。

2.3 米氮平的用药监护

抑郁症患者常合并应用其他药物，一项关于米氮平诱导RLS的病因分析显示，RLS的产生与曲马多、非阿片类镇痛药、抗组胺药和多巴胺受体阻断剂（喹硫平和五种止吐药）的联合应用显著相关，其中合用多巴胺受体阻断剂后，RLS的发生率增加了4.7倍[4]。有研究报道喹硫平也能导致RLS的发生，并且在低至中剂量（25 ～ 250 mg）发生率存在剂量依赖性[10]。目前喹硫平引起RLS的机制不明，可能与多巴胺功能低下以及对多巴胺神经递质抑制作用有关；喹硫平对D2受体亲和力低，但在短时间内有足够的D2受体占有率（58% ～ 64%），也可能与RLS的发生有关。喹硫平是一种新型非典型抗精神病药物，通常在300 ～ 600 mg时是一种有效的抗精神病药，在降低10倍剂量时通过H1受体发挥催眠作用，喹硫平与H1受体亲和力高，其抗组胺作用被考虑与RLS发生有关[11]。本患者服用米氮平的同时服用富马酸喹硫平，可能增加了D2受体的拮抗作用，导致多巴胺的转运障碍，以及对多巴胺神经递质的抑制作用，从而增加了RLS的发生率。因此临床药师在临床实践中应建议减少米氮平与喹硫平的联用，选择对5-HT、多巴胺受体亲和力低的药物。

精神疾病是一个长期治疗的过程，患者常会服用感冒药、退烧药、抗过敏药、抗睡眠障碍药等药物，常见的抗组胺药物苯海拉明和止吐药甲氧氯普胺、氯丙嗪，以及止痒药盐酸羟嗪，均可诱发不宁腿综合征[12]，两药联用可以增加不宁腿综合征的发生风险，并且较容易被临床医师及患者所忽略。为减少药品不良反应的发生，首先，临床药师应该提示医生，患者若同时患有类似疾病时，应尽量避免使用含有上述成分的药物，确有必要时，及时调整药物的用量和疗程，避免超量使用；其次，教育患者如果出现了腿部蚁走感，伴有痒、痛的症状，及时就诊，不能自行停用抗精神病药物，避免精神症状出现反复；最后，临床药师针对该患者重点开展药学监护和用药教育，减少其心理上产生烦躁、不安、焦虑感。

2.4 药源性RLS的用药建议

目前临床上用于治疗不宁腿综合征的药物主要包括多巴胺类药物、阿片类药物、苯二氮类药物和铁剂等。对于药源性不宁腿综合征的治疗，可以根据患者的年龄，身体状态和临床症状来进行治疗。对于轻度或部分间歇性症状患者，首先考虑停用可疑药物。如果症状未改善，可以间断性应用多巴胺受体激动剂和苯二氮类药物，对于症状较轻的青年患者，可以选择氯硝西泮；对于间断药物治疗仍未改善的持续性症状，多巴胺受体激动剂和电压依赖性（α-2-δ）钙通道配体药物在短期内效果均明显，但α-2-δ钙通道配体药物如加巴喷丁和普瑞巴林显示出更有效的长期效果，尤其对于存在特定共病（如疼痛、焦虑、失眠、冲动控制障碍或多巴胺受体激动剂相关成瘾）的患者效果明显[13]。大多数多巴胺受体激动剂都有导致RLS恶化的报道，但α-2-δ钙通道配体药物未发现有导致RLS恶化的风险，因此，国际指导方针建议初始治疗选择α-2-δ钙通道配体药物[14]。α-2-δ钙通道配体药物用于RLS治疗临床使用经验有限，不良反应报道还较少，使用时应加强监护。如果确需使用多巴胺受体激动剂治疗RLS时，医生可以选择新型非麦角碱类多巴胺受体激动剂普拉克索，普拉克索能够对多巴胺D3受体产生选择性作用，具有较强的内在活性，对D3受体具备较好的亲和力，持续作用时间与半衰期更长，具有较好的安全性与耐受性，临床应用效果明显[15]。

综上，本病例提示临床医生要准确把握疾病的诊断标准，仔细询问症状，更好的鉴别类似疾病和不良反应，给予恰当的对症治疗；临床药师应积极做好患者用药教育和用药监护，确保患者用药安全有效。