硫氧还蛋白相互作用蛋白与肥胖相关性肾小球病的研究进展

（中国医科大学附属第一医院儿科，沈阳 110001）

近 30 年来，无论发达国家还是发展中国家，超重肥胖率均呈增长趋势，并已成为日趋严重的公共卫生问题。肥胖是多种疾病共同的病理基础，1974年WEISINGER等［1］首次报道了严重肥胖患者出现肾性蛋白尿，即肥胖相关性肾小球病（obesity-related glomerulopathy，ORG）。近年ORG发病率持续增高，儿童与成人相似，在我国已增至1.0%。ORG的病理特征包括单纯的肾小球肥大，伴或不伴局灶节段性肾小球硬化［1-2］。研究［3-4］发现，ORG的发生与组织低度炎症反应、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）激活、胰岛素抵抗及氧化应激等密切相关。硫氧还蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein，Txnip）是一种多蛋白复合物，为硫氧还蛋白（thioredoxin，Trx）系统组成部分之一，能促进氧化应激，参与多种炎症反应［5］，与糖尿病、肿瘤等多种疾病的发生发展密切相关［6］，然而其在ORG发生发展中的作用尚未完全阐明。本文对近年Txnip、ORG的研究进展及两者可能存在的联系进行综述。

1 Trx系统

Trx系统由Trx、Txnip、Trx还原酶（thioredoxin reductase，TrxR）及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）构成。

Trx是一种多功能蛋白，具有保守的氧化还原催化位点（-Cys-Gly-Pro-Cys-），在进化过程中高度保守，对维持细胞存活与功能至关重要［7］。Txnip编码于染色体1q21.1，为46 000的泛素表达蛋白，包含391个氨基酸残基，其基因启动子的碳水化合物反应元件以葡萄糖依赖方式诱导Txnip的表达增高。作为Trx的内源性抑制剂，Txnip通过与Trx相互作用抑制其抗氧化活性。氧化应激发生时，细胞释放活性氧（reactive oxygen species，ROS），ROS促使Txnip与Trx复合物分离，Txnip迅速与NOD样受体3（nucleotidebinding oligomerization domain-like receptor 3，NLRP3）结合，激活NLRP3炎性体［8-9］。激活的NLRP3炎性体通过与ASC基因的相互作用激活caspase-1，继而促使多种促炎细胞因子如白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-18的合成、成熟与分泌［5，10-11］，引起内质网、线粒体应激，最终参与炎症反应及细胞凋亡。

此外，Txnip还参与凋亡信号调节激酶1（apoptosis signal-regulated kinase 1，ASK-1）、Wnt/FoxO信号通路等多种炎症或凋亡进程，从而介导并参与多种应激损伤、神经系统退行性病变、代谢异常、自身免疫类疾病、肿瘤及糖尿病的发生发展。

2 ORG

据报道全球不同种族群体的儿童和成人患病率均有所提高。肥胖患者出现睡眠呼吸暂停、高脂血症、高血压、冠状动脉血管疾病、胰岛素抵抗和糖尿病风险更大。ORG的发病率随肥胖发生率的升高，不伴有水肿和低蛋白血症的非肾病性蛋白尿是其常见的临床症状。ORG的发病机制复杂，肥胖引起肾小球滤过率、肾血浆流量、滤过率和肾小管钠重吸收的增加，肾小球增大，血液动力学变化，炎症、氧化应激、细胞凋亡和功能性肾单位减少等，这些机制与肥胖症协同作用，诱发晚期肾病［1］。

ORG的典型病理改变是肾小球肿大伴或不伴局灶性和节段性肾小球硬化症（focal and segmental glomerulosclerosis，FSGS），其特征在于节段性闭塞和肾小球毛细血管管腔增大、基质硬化，形成可膨胀的瘢痕，通常伴有透明膜、毛细血管内泡沫细胞等改变。这种变化可能与生理代谢需求增加、肾脏滤过率增加即肾脏超滤相关。肾脏超滤发生与肾小球毛细血管过滤表面积增加、肾小球血浆流量增加和毛细血管内静水压力增加存在潜在的联系。虽然单独的肾小球毛细血管表面积增加可能不足以引起超滤，但肥胖患者血压异常、RAAS系统激活等也促进了超滤现象的发生［12］。

3 Txnip与代谢相关性疾病

3.1 Txnip与代谢综合征（metabolic syndrome，MS）

MS是中心性肥胖、血脂异常、高血压、高血糖或血糖调节受损等多种症状聚集于同一个体的临床症候群。MS不仅危害患者心血管系统、内分泌系统等，也影响未成年患者身心的健康发展，对成年后健康水平有较大影响。

高脂饮食是发生肥胖的重要原因。研究［13］显示，高脂饮食喂养的大鼠ROS、Txnip过度表达，同时高脂饮食喂养可增加肝脏ASC与caspase-1的表达，IL-1β及IL-18表达水平亦增高。高脂饮食诱导的MS小鼠模型较正常饮食小鼠心肌组织中Txnip表达水平升高，进一步处理MS小鼠为心肌梗死模型时发现Txnip蛋白及mRNA水平升高更明显［14］。过量果糖摄取与MS发生密切相关，过量果糖诱导的MS大鼠模型能观察到p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）磷酸化水平和Txnip蛋白表达水平上调，NLRP3、caspase-1、IL-1β蛋白水平的升高以及足细胞足突融合增加。而p38 MAPK特异性抑制剂处理足细胞后，可阻断果糖所诱导Txnip蛋白的高表达，提示p38MAPK参与了果糖诱导足细胞Txnip过表达过程［15］。

3.2 Txnip与糖尿病

肥胖是2型糖尿病的独立危险因素，胰岛素抵抗和β细胞功能障碍是2型糖尿病的特征。在慢性炎性细胞因子的刺激下细胞释放ROS，ROS促使Txnip与Trx复合物分离，释放的Txnip激活NLRP3炎性体，Txnip表达对葡萄糖浓度高度敏感，在暴露于高水平葡萄糖的人和鼠胰岛细胞中Txnip的表达显著增加［16］。Txnip是胰腺β细胞营养物感应、能量代谢和细胞氧化还原调节的关键组成部分，在葡萄糖诱导下通过与Txnip启动子结合的碳水化合物反应元件结合完成其糖基化激活。Txnip通过下调跨膜葡萄糖转运蛋白GLUT1，从而形成负反馈回路来调节葡萄糖的进入和线粒体的氧化应激。另外，Txnip是人类胰岛中表达最强的葡萄糖反应基因之一，在动物模型中充当糖毒性β细胞死亡的介体。Txnip的下调可以阻止β细胞凋亡并保留β细胞质量，从而对肥胖引起的糖尿病起到保护作用［17］。

4 Txnip与肾脏疾病

4.1 Txnip与糖尿病肾病

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最重要的合并症之一，病理表现为肾小球肥大、系膜基质扩张、足突消失及肾小球基底膜增厚［18］。NLRP3炎性体广泛存在于足细胞、系膜细胞及闰细胞中，NLRP3基因敲除可使糖尿病模型鼠的肾小球病理改变得到改善［6］。高糖饮食条件下诱导ROS产生增加，Txnip/NLRP3途径激活，造成肾小球系膜基质扩张及肾小管损伤，在过表达Trx的转基因小鼠肾脏中肾小球系膜基质和肾小管损伤较轻。JI等［19］通过基因敲除发现Trx活化在DN中的调节作用可通过减弱细胞ROS产生从而预防高葡萄糖诱导的肾近端小管细胞损伤。维生素D3可通过ROS/Txnip/NLRP3炎性体途径下调Txnip表达，阻断NLRP3的活化，减少糖尿病诱导产生的ROS，使IL-1β下调并抑制组织损伤和细胞凋亡，发挥保护作用［20］。

4.2 Txnip与ORG

ORG的临床特征包括轻度蛋白尿、肾病综合征和终末期肾病。在ORG中经常观察到由肾小球超滤、细胞外基质的积累增加和足细胞足的中度消失引起肾小球膜肿胀。ORG病情进展相对缓慢，并通常伴有血脂异常、高血压，甚至胰岛素抵抗。ORG的发生与RAAS系统激活、胰岛素抵抗、氧化应激、炎反应等因素相关［21-22］。RAAS系统与NLPR3关系密切，WANG等［23］发现使用肾素抑制剂阿利吉仑阻断RAS通路，可阻止NLRP3炎性体表达上调并抑制caspase-1活化及IL-1β加工与释放。REN等［24］的研究表明黄连可改善ORG大鼠的早期肾损伤，其机制与NLRP3炎性体复合物的抑制有关。花青素被证实具有抗氧化作用，SHAN等［25］研究发现花青素在动物模型肥胖发展过程中对高脂饮食喂养诱导的肾损伤的有保护作用。花青素通过减少ROS的产生以及提高胰岛素的敏感性使高脂饮食喂养小鼠肾损伤的显著改善，这种保护功能通过抑制Txnip的表达、抑制NLRP3炎性体和NF-κB通路的激活而发挥作用。

线粒体与内质网等细胞器也参与了ORG的发病，NLRP3缺失可以保护肾小管上皮细胞免受血管紧张素Ⅱ触发的线粒体功能障碍及Txnip/NLRP3炎性体激活。此外，线粒体功能障碍可导致ROS的产生，其介导NLRP3炎性体激活并促成醛固酮诱导的肾脏管状细胞损伤［13］。内质网应激通过诱导线粒体功能障碍在ORG的发展中发挥特定作用，抑制内质网应激可有效减轻ORG。LI等［26］发现NLRP3分布与肾近端肾小管细胞内质网明显重叠，提示内质网在NLRP3炎性体活化中的重要作用。

综上，Txnip参与多种炎症反应通路，也参与多种肾脏疾病的发生发展。ORG的发病机制比较复杂，多项研究发现Txnip及其相关因子在ORG中表达出现变化，抑制Txnip相关因子可减轻肾脏炎症反应。Txnip可否有望成为治疗ORG的新途径尚待深入研究。